posao spisak apotekacenovnik lekovatekstovimarketingkontakt

Author Topic: Poremecaji funkcije bubrega  (Read 12776 times)

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Offline Bred

  • The S[h]ef
  • Administrator
  • Doktor daktilografskih nauka
  • *******
  • Posts: 17679
  • Gender: Male
  • Ekser koji se istupi sam sebe bruka
    • Farmacija forum
Poremecaji funkcije bubrega
« on: 13-12-2006, 13:18:27 »

POREMEĆAJI FUNKCIJE
BUBREGA


KOMPONENTE NEFRONA


FUNKCIJE BUBREGA
•   ELIMINACIJA ŠTETNIH PRODUKATA
•   REGULACIJA PRODUKCIJE RETIKULOCITA
•   REGULACIJA VITAMINA D I KALCIJUMA
•   REGULACIJA KRVNOG PRITISKA
•   REGULACIJA ELEKTROLITA, ACIDO-BAZNE RAVNOTEŽE I HOMEOSTAZE VOLUMENA




Filtraciona frakcija = Glomerulska filtracija / Renalni protok plazme
GLOMERULSKA FILTRACIJA = 125 ml/min
RENALNI PROTOK KRVI = 1250 ml/min
RENALNI PROTOK PLAZME = 750 ml/min




RENALNI PROTOK KRVI – AUTOREGULACIJA

1.  MIOGENA HIPOTEZA
- Kada je povećan KP- istezanje aferentnih arteriola  Povećanje KP  Povećan protok
- Vaskularna glatka muskulatura odgovara kontrakcijom – povećanje rezistencije  Povećanje vaskularnog tonusa  Protok se normalizuje

2. TUBULOGLOMERULARNI FEEDBACK
Promene tubularnog protoka registruje makula denza jukstaglomerularnog appara (JGA) i produkuje signal za promenu glomerulske filtracije.
 
POREMEĆAJI FUNKCIJA BUBREGA


Mogu nastati zbog:
1)    poremećaja u perfuziji bubrega (prerenalni poremećaji);
2)    poremećaja u samom bubregu (renalni poremećaji) i
3)    opstrukcije mokraćnih puteva (postrenalni poremećaji).

Renalni poremećaji mogu nastati kao 
•   posledica poremećaja koji primarno zahvataju glomerule (glomerulski),
•   krvne sudove (vaskularni),
•   tubule (tubulski) ili
•   intersticijum (intersticijski).



Poremećaji perfuzije bubrega

Dele se na:
   one koji nastaju zbog bolesti krvnih sudova bubrega (obstrukcija bubrežnih krvnih sudova trombom, embolusom ili srpastim eritrocitima, ili direktno oštećenje zidova krvnih sudova imunološkim faktorima, hipertenzijom ili zračenjem) i
   na one koji nastaju zbog poremećaja u sistemskoj cirkulaciji. ( efektivnog protoka krvi kroz bubreg nastaje u svim stanjima u kojima dolazi do  minutnog volumena ili ukupnog perfirenog otpora i dovodi do  GF i insuficijencije bubrega prerenalnog tipa.)

* Poseban oblik cirkulatornih promena u bubregu pretstavljaju oni poremećaji koji u hroničnoj insuficijenciji jetre, u tzv. hepatorenalnom sindromu (uzrok nastanka nije poznat; smatra se da bi mogao biti značajan poremećaj sistema renin-angiotenzin, kao i neki endotoksini koji se u većoj koncentraciji nalaze u ovih bolesnika).



Poremećaji u samom bubregu

Poremećaji funkcije glomerula

Najčešći uzrok poremećaja funkcije glomerula je glomerulonefritis (GN). GN je bilateralno inflamatorno oboljenje bubrega koje se manifestuje proteinurijom i/ili hematurijom. GN zapravo nije nozološki entitet, već skup bolesti različite etiologije i patogeneze koje primarno zahvataju glomerul. Ovim terminom se često opisuju i lezije glomerula koje nisu rezultat primarnog oboljenja bubrega, poput lezija u sistemskom lupusu eritematozusu (SLE).


Glomerulonefritis

   O proteinuriji govorimo onda kada se mokraćom izluči više od 150 mg/dan proteina (normalno adultna osoba izluči do 150mg/dan i to uglavnom u formi albumina i Tamm-Horsffall-ovog mukoproteina). O hematuriji govorimo onda kada se mokraćom dnevno izluči više od milion eritrocita (nakon centrifugiranja normalne mokraće u talogu se može naći 0-2 eritrocita u mikroskopskom vidnom polju pod uveličanjem x400, što iznosi oko 1 x 106 ćelija/ dan).
   Iako primarna lezija u GN zahvata glomerule, s napredovanjem procesa može biti zahvaćen ceo bubreg, te može doći do razvoja hronične bubrežne insuficijencije.
   U zavisnosti od distribucije patološkog procesa, GN se dele na: difuzne (zahvataju sve glome¬ru¬le), fokalne (samo neke glomerule) i lokalne (samo deo glomerula, npr. jednu kapilarnu petlju).
Na osnovu imunopatogenetskih mehanizama, GN se dele na:
   izazvane imunskim kompleksima (poststreptokokni GN; idiopatski membranski GN; GN u serumskoj bolesti itd.) At na egzogene (tudje belančevine u serumskoj bolesti, antigeni bakte¬rij¬skog, virusnog ili parazitarnog porekla) ili endogene (delovi DNA, autologi imunoglobulini, tumorski antigeni, tireoglobulin) neglomerularne antigene (Ag) stvaraju cirkulišuće komplekse At-Ag, koji se pasivno talože u glomerulu. Fiksacija komplementa i oslobadjanje imunoloških medijatora dovodi do oštećenja glomerula i razvoja inflamatorne reakcije.
   Nefrotoksičnie, izazvane At protiv glomerularne membrane  (rapidno progresivni GN). Oštećenje glomerula uzrokuju autoantitela usmerena protiv bazalne membrane glomerula ili nekih drugih komponenti glomerula.
Na osnovu kliničkog toka, dele se na: akutne, subakutne i hronične.


Akutni GN

   Nastaje obično (1- 2 nedelje) posle streptokokne (izavane α-hemolitičkim streptokokom grupe A) infekcije ždrela ili kože (PSGN). Do oštećenja glomerula dovode At koja se stvaraju na neke komponente membrane streptokoka i ona obrazuju cirkulišuće komplekse sa Ag. Kompleksi At-Ag se deponuju u membrani glomerula, dovode do aktivacije komplementa i oštećenja membrane. Na mestu oštećenja dolazi do agregacije PMN i trombocita. Fagocitoza i oslobadjaje lizozomalnih enzima vode daljoj destrukciji bazalne membrane i ćelija endotela. Kao odgovor na oštećenje dolazi do proliferacije endotelnih ćelija, zatim mezangijskih, a kasnije i epitelnih.
   Usled povećanja propustljivosti kapilarne membrane dolazi do pojave  proteina (proteinurija) (Proteinurija obično nije dovoljna da izazove hipoalbuminemiju) i eritrocita u mokraći (hematurija).  GF, pa sledstveno tome, ekskrecija natrijuma, vode i azotnih jedinjenja koja se normalno izlučuju mokraćom, te se javlja oligurija, edemi (nefritisni edemi) i azotemija (povećanje koncentracije azotnih jedinjenja u plazmi). Zbog oštećenja krvnih sudova (vaskulitis) edemska tečnost je bogata proteinima. Smatra se da  koncentracije aldosterona (zbog razvoja edema i smanjenja efektivnog volumena ekstracelularne tečnosti) takodje učestvuje u nastanku retence soli i vode. Gotovo uvek javlja se i umerena hipertenzija (verovatno zbog povećanja volumena ekstracelularne tećnosti, a možda i zbog vazospazma).
   U dece potpuno ozdravljenje se jablja u 90% slučajeva (odraslih u 30-50%), u 2-5% slučajeva završava se letalno u akutnoj fazi, a u preostalim slučajevima prelazi u subakutni oblik ili u hronični GN. Mada je PSGN najčešći oblik akutnog GN, ovom obliku pripadaju i GN koji se jav¬ljaju posle subakutnog bakterijskog endokarditisa, malarije, anafilaktoidne purpure, i u nekum kolagenozama.
Subakutni oblik GN

   Označava se i terminom rapidno progresivni GN (engl. rapidly progressive glomerulonephritis). To je fulminantna renalna bolest sa osobenim kliničkim i morfološkim karakteristikama. Klinički se manifestuje  hematurijom, proteinurijom i rapidno progresivnom azotemijom koja dovodi do letalnog ishoda u toku 2 godine.
   Tipičan pretsavnik ovog oblika GN je Goodpasture-ov sindrom. To je retko, autoimunsko, autoAt posredovano, oboljenje u kojem dolazi do oštećenja unutrašnjih organa, pre svega pluća i bubrega. Tipična klinička slika uključuje rekurentna plućna krvarenja sa razvojem anemije i oštećenje bubrega koje vodi razvoju progresivne renalne insuficijencije. U krvi ovih pacijenta nalaze se autoAt usmerena protiv bazalne membrane glomerula bubrega i alveola pluća, koja zajedno sa komponentama komplementa, formiraju depozite duž ovih membrana. Oštećenje tkiva nastaje kao rezultat komplementom posredovane citotoksičnosti i zavisne od At ćelijama posredovane citotoksičnosti (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).


Hronični GN

   Karakteriše spora, progresivna destrukcija glomerula. U većini slučajeva nije vezan za akutni ili subakutni GN, već se on razvija kao de novo oboljenje. Početak je obično neprimetan, tako da se bolest otkriva tek kada se jave simptomi hronične bubrežne insuficijencije. Zavisno od stadijuma bolesti, javlja se poliurija ili oligurija, proteinurija različitog stepena, hipertenzija i progresivna azotemija.
   U 50% obolelih javlja se tzv. nefrotski sindrom, koji karakteriše masivna proteinurija, hipoalbuminemija, edemi (nefrotski edemi), hiperlipidemija i hiperkoaguabilnost krvi. Ovaj sindrom se javlja i u sklopu nekih bolesti koje sekundarno pogadjaju bubreg (dijabetes, amiloidoza).

Nefrotski sindrom
   Hipoalbiminemija zbog proteinurije - dnevno se izluči više od 3,5 g proteina (zavisno od stepena propustljivosti membrane glomerula, veličine GF i koncentracije albumina u plazmi);  sinteze proteina u jetri (moguće zbog prisustva nekog cirkulišućeg inhibitora); anoreksije i promene katabolizma albumina u bubrežnim tubulima.
   Nefrotski edemi zbog :  koloidno-osmotskog pritiska plazme, što dovodi do transudacije tečnosti iz kapilara u intersticijalni prostor. Posledična hipovolemija, smanjenjem perfuzije bubrega, aktivira mehanizam renin-angiotenzin-aldosteron, s jedne, volumenske receptore s konsekutivnim povećanjem oslobadjanja ADH, s druge strane i  i dovodi do  i oslobadjanja natriuretskog hormona. (Povećano oslobadjanje aldosterona i ADH, odnosno smanjeno oslobadjanje natriurtskog hormona, dovodi do retence soli i vode i daljeg pogoršavanja edema.)
   iz još uvek nepoznatih razloga, dolazi i do povećanja koncentracije holesterola, fosfolipida i triglicerida u plazmi.
   venske i arterijske tromboze, posebno tromboze bubrežne vene.

 
Poremećaji funkcija bubrežnih kanalića


Opšti poremećaji funkcija bubrežnih kanalića

U bubrežnim bolestima gradja i funkcija tubula i okolnog intersticijuma se vrlo često narušava, bilo primarno ili sekundarno. Primarna oštećenja nastaju najčešće zbog delovanja: različitih toksina, ishemije, infekcije, imunoloških faktora, opstrukcije tubula i razvojnih anomalija. Ove bolesti su ujedno i najčešći uzrok bubrežne insuficijencije. Tubulointersticijske bolesti sekundarnog tipa nastaju kao posledica GN, vaskularnih bolesti bubrega ili opstrukcije mokraćnih kanala. U početku primarne tubulointersticijske bolesti glomeruli nisu pogodjeni, tako da se u mokraći ne nalazi mnogo patoloških elemenata. Proteinurija je umerena (< 1,5 g/dan), a nastaje uglavnom zbog gubitka malih količina albumina i proteina male molekulske mase koje oštećeni tubuli ne mogu resorbovati. Proteinurija se može povećati ako oštećene ćelije tubula začepe lumen tubula i dovedu do sekundarnog oštećenja glomerula ili do poremećaja u njihovom snabdevanju krvlju.

U akutnim tubulointersticijskim bolestima (akutna nekroza tubula, alergijski intersticijski nefritis, bakterijski pijelonefritis) u mokraći se nalaze: ćelije tubula, granulirani i ćelijski cilindri, hematurija, bakteriurija (pojava bakterija u mokraći), leukociturija (pojava većeg broja leukocita u mokraći; nakon centrifugiranja normalne mokraće u talogu se može naći 0-2 leukocita u mikroskopskom vidnom polju velikog povećanja x400). Cilindri u osnovi imaju Tamm-Horsfall-ov mukoprotein, koji seceniraju ćelije ushodnog dela Henlejeve petlje i distalnih tubula, a koji prelazi u stanje gela pri niskom pH mokraće, pri dehidrataciji, odnosno pod uticajem mioglobina, hemoglobina, albumina i dobija oblik lumena kanalića u kojem nastaje (distalni i sabirni kanalići). U gel nastalih cilindara mogu se uklopiti raznovrsne bubrežne ćelije, pa tako nastaju eritrocitni, leukocitni, granulirani cilindri. Zbog oštećenja funkcija tubula gotovo uvek dolazi do gubitka sposobnosti koncentrisanja mokraće i izlučivanja kiselina, a može doći i do gubitka soli.




Selektivni poremećaji funkcija bubrežnih kanalića

Selektivni poremećaji funkcija bubrežnih kanalića manifestuju se kao promena jedne ili više funkcija tubula. Većina tih poremećaja je nasledna, uslovljena promenama na nivou gena koji kontrolišu sintezu specifičnih nosača ili enzima, potrebnih za prenos pojedinih supstanci u bubrežnim kanalićima. Posledica su promene u izlučivanju pojedinih elektrolita (natrijum, kalijum, kalcijum, fosfati), aminokiselina (lizin, arginin, ornitin i cistein u cistunurija, neutralnih i aromatskih aminokiselina u Hartnup-ovoj bolesti) ili glukoze.
 
Poremećaji proksimalnih tubula

FANKONIJEV SINDROM - proksimalna neselektivna tubulopatija; primarni (urođeni) i Sekundarni (stečeni) – teški metali (živa, olovo, kadmijum), multipli mijelom. Multipli defekti proksimalnih tubula, defektna reapsorpcija glukoze, aminokiselina, fosfata, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, bikarbonata. Hipofosfatemija – rahitis i zaustavljanje rasta u dece i osteomalacija u odraslih. Defekt proksimalnog tubulskog transporta – oštećen transfer supstanci zbog inhibicije Na-K-ATP-aze, smanjenja rezervi ATP-a i oštećenja mitohondrija, kao i povećani permeabilitet membrana

CISTINURIJA - autozomalna recesivna bolest. Defekt u reapsorpciji cistina, kao lizin, arginin i ornitin – aminoacidurija. Slaba rastvorljivost cistina u kiselom urinu –stvaranje urinski cistinski kamenovi.

HARTNUPOVA BOLEST - autozomalno recesivna bolest. Defekt u nosaču luminalne membrane proksimalnog tubula i jejunuma za neutralne aminokiseline (glutamin, asparagin, histidin, serin, treonin, fenilalanin, tirozin i triptofan). Aminoacidurija

RENALNA GLIKOZURIJA - kongenitalni defekt proksimalnih tubula za reapsorpciju glikoze. Nefrogeni dijabetes melitus. Normoglikemija a glikozurija

RENALNI HIPOFOSFATEMIČNI RAHITIS - kongenitalni defekt luminalne membrane proksimalnog tubula za reapsorpciju fosfata. Nedostatak 1-alfa-hidroksilaze (enzim koji pretvara 25-hidroksiholekalciferol u 1,25-dihidroksiholekalciferol). Defekt intestinalne apsorpcije fosfata. Fipofosfatemija. Rahitis kod dece rezistentan na vitamin D. Osteomalacija kod odraslih.



Poremećaji distalnih tubula

NEFROGENI DIJABETES INSIPIDUS - nesposobnost bubrega da koncentrišu urin i pored adekvatne količine adh, neosetljivost receptora za ADH. Može biti urođeni i stečeni (hbi, litijum, hipokalijemija, hiperkalcijemija)

PSEUDOHIPOALDOSTERONIZAM - neosetljivost distalnog tubula na aldosteron. Hiponatrijemijska dehidratacija sa hiperkalijemijom i metaboličkom acidozom.

BUBREŽNA TUBULSKA ACIDOZA - proksimalna i distalna. Proksimalna tubulska acidoza nastaje zbog nepotpune reapsorpcije bikarbonata u proksimalnom tubulu. Distalni tubul ne može da apsorbuje višak bikarbonata –gubitak bikarbonata –acidoza. Zbog gubitka tečnosti-aktivacija sistema RAA-hiperhloremična acidoza sa hipokalijemijom. Distalna tubulska acidoza – nesposobnost distalnog tubula i sabirnog kanala da održe gradijent jona vodonika. Smanjenje ekskrecije kiseline –defekt vodonik- sekretorne pumpe. Gubitak alkalnih soli natrijuma i kalijuma – smanjenje volumena- aktivacija sistema RAA – hiperhloremična acidoza i hipokalijemija.

 
AKUTNA RENALNA INSUFICIJENCIJA  (ARI)

 ARI je naglo smanjenje ekskretorne funkcije prethodno zdravih bubrega sa ili bez oligurije (diureza < 400 mL/dan). Oligurija se javlja u ≈ 50% ARI. Karakteriše ju rapidno (meri se časovima i danima)  glomerulske filtracije (GF), retencija produkata metabolizma proteina - neproteinskih azotnih jedinjenja (kreatinin, urea, mokraćna kiselina), poremećaj volumena ECT, elektrolitne i acido-bazne homeostaze.

Javlja se kao komplikacija u ≈ 5% hospitalizovanih bolesnika i u ≈  30%  bolesnika u jedinicama za intenzivnu negu. Obično se razvija asimptomatski; dijagnostikuje se kada biohemijski “monitoring” hospitalizovanih pacijenata pokaže nagli  koncentracije uree i kreatinina u krvi. Razvija se kao komplikacija širokog spektra oboljenja, koja se u dijagnostičke i terapijske svrhe konvencionalno dele u tri kategorije: (1) bolesti izazvane renalnom hipoperfuzijom bez oštećenja integriteta renalnog parenhima (prerenalna ARI, prerenalna azotemija) (≈55%); (2) bolesti koje direktno pogadjaju renalni parenhim (intrinzična renalna ARI, renalna azotemija) (≈40%); (3) bolesti u kojim dolazi do obstrukcije urinarnog trakta (postrenalna ARI, postrenalna azotemija) (≈5%).

U većini slučajeva ARI je reverzibilna. Bubreg, za razliku od većine drugih važnih organa, odlikuje sposobnost da se oporavi nakon gotovo kompletnog gubitka funkcije. Međutim, bez obzira na ovo, ARI značajno učestvuje u  intrahospitalnom mortalitetu i morbiditetu, dobrim delom, zahvaljujući ozbiljnosti drugih oboljenja od kojih boluju pacijenti u kojih se razvija ARI.


Prerenalna ARI, prerenalna azotemija

Najčeši oblik ARI. Predstavlja fiziološki odgovor na blagu do umerenu renalnu hipoperfuziju. Po definiciji, je reverzibilna, povlači se brzo nakon uspostavljanja normalnog protoka krvi i GF pritiska. Renalni parehim NIJE OŠTEČEN, tako da ovi bubrezi funkcionišu normalno kada se presade primaocu u kojeg je očuvana kardiovaskularna funkcija. Teška hipofunkcija → oštećenja renalnog parenhima i do razvoja intrizične renalne ARI. Može se javiti kao komplikacija poremećaja koji dovode do:  hipovolemije,  minutnog volumena srca, sistemske vazodilatacije ili selektivne intrarenalne vazokonstrikcije.

Hipovolemija →  srednjeg sistemskog arterijskog pritiska  (pa) što detektuju recetori u karotidnom sinusu i luku aorte. Aktivisani baroreceptori pokreću seriju koordiniranih nervnih i humoralnih promena koje imaju za cilj da uspostave normalan volumen krvi i krvni pritisak. Dolazi od aktivacije SNS i sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao i do oslobadjanja arginin-vasopresina (AVP; ranije označavan kao ADH). Noradrenalin, angiotenzin II,  AVP, u cilju očuvanja srčane i moždane perfuzije, deluju sinhrono, stimulišu vazokonstrikciju u relativno “manje važnim" područjima cirkulacije, kao što su koža i splanhikus, inhibišu gubitak soli znojenjem,  osećaj žeđi,  retenciju soli i vode.


Perfuzija, ultrafiltracijski pritisak, i filtracija su očuvani tokom blage hipoperfuzije posredstvom aktivacije kompnzacijskih mehanizama. Receptori na istezanje u aferentnim arteriolama, u odgovoru na redukciju perfuzijskog pritiska, dovode do vazodilatacije aferentnih arteriola posredstvom lokalnog miogenog refleksa (autoregulacija). Biosinteza vazodilatornih Pgs (PgE2 i prostaciklin) se  što takodje dovodi do dilatacije, pretežno, aferentnih arteriola. Angiotensin II dovodi do konstrikcije eferentnih arteriola.

Kao R delovanja svih prethodno pobrojanih mehanizama, održava se intraglomerulski p,   frakcija plazme koja teče kroz glomerulske kapilare i filtrira se (filtracijska frakcija), i održava se GF.

Tokom teške hipoperfuzije, kompenzacijski mehanizmi ne mogu da održe GF, pa dolazi do razvoja ARI. Autoregulatorna dilatacija aferentnih arteriola je maksimalna kada je srednji sistemski arterijski p 80 mmHg. Kada je p < 80 mmHg  GF i manji pad p u starijih osoba i u osoba sa oštećenim integritetom aferentnih arteriola (kao u hipertenzivnoj nefrosklerozi, dijabetesnoj vaskulopatiji) može dovesti do prerenalne ARI
 
Lekovi koji utiču na adaptivni odgovor renalne mikrocirkulacije mogu konvertovati kompenzovanu renalnu hipoperfuziju u prerenalnu ARI, ili pak dovesti do progresije prerenalne ARI u ishemijsku intrarenalnu ARI. U tu grupu lekova se ubrajaju: inhibitori biosinteze renalnih Pgs (inhibitori ciklooksigenaze; nensteroidni anti-inflamacijski lekovi - (NSAIDs)); inhibitori angiotensin-konvertujućeg enzima (ACE  inhibitori); blokatori receptora za angiotensin II. NSAIDs ne utiču na GFR u zdravih osoba, ali mogu da ubrzaju razvoj prerenalne ARI kod osoba sa hipovolemijom ili HRI u kojih se GF održava, delimično, zahvaljujući hiperperfuziji preostalih, funkcionalnih nefrona, koja je posredovana prostaglandinima. ACE inhibitori se moraju davati sa specijalnom pažnjom pacijentima sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili unilateralnom stenozom u slučaju funkcionisanja samo jednog bubrega. U tim uslovima glomerulska perfuzija i filtracija, u velikoj meri, zavise od delovanja angiotensina II. Angiotensin II održava GF pritisak distalno od stenoze podižući sistemski arterijski pritisak i izazivajući selektivnu konstrikciju eferentnih arteriola. ACE inhibitori onemogućavaju delovanje angiotenzina II i i dovode do ARI, koja je, u 30%, reverzibilna.

HEPATORENALNI SINDROM
Jako agresivan oblik ARI, sa mnogim karakteristikama ARI, kojim se često komplikuje insuficijencija jetre koja se razvija u uznapredovaloj cirozi i nekim drugim bolestima, kao što su maligna bolest jetre i biliarna obstrukcija.  U pravom hepatorenalnom sindromu, ARI progredira i nakon optimizacije sistemske hemodinamike i završava se letalno u 90% slučajeva


 
Intrarenalna (intrinzična) renalna ARI

Nastaje kao rezultat mnogih bolesti renalnog parenhima. Etiopatogenetski razlikuju se oblici koji nastaju usled: bolesti velikih renalnih krvnih sudova, bolesti renalne mikrocirkulacije i glomerula, ishemije i nefrotoksičnih lezija koje dovode dovodi do akutne tubulske nekroze (ATN) ili tubulointersticijske inflamacije. 


ISHEMIJSKA ARI

Prerenalna ARI i ishemijska ARI su manifestacije  renalne hipoperfuzije. Ishemijska ARI se razlikuje od prerenalne ARI po tome što u ishemijskoj ARI dolazi do ishemijske lezije parenhimskih ćelija, pre svega, ćelija epitela tubula, i ozdravljenje nastaje nakod 1-2 nedelje od normalizacije perfuzije (budući da je potrebno da dođe do oporavka i regeneracije renalnih ćelija). U najekstrem¬ni¬jem obliku, ishemija  bilateralne renalne kortikalne nekroze i ireverzibilne renalne insuficijencije. Ishemijska ARI često pogađa pacijente koji su podvrgnuti velikim kardiovaskularnim operacijama ili izložni teškim traumama, hemoragiji, sepsi i/ili smanjenju volumena ECT. Ishemijska ARI se može javiti i u blažim oblicima hipovolemije ili smanjenog "efektivnog" V arterijske krvi ako su istovremeno prisutni neki drugi poremećaji (nefrotoksini ili sepsa) ili ako je došlo do poremećaja autoregulatornih odbrambenih mehanizama, ili ako postoji već oboljenje bubrega.

Tipično, ARI prolazi kroz tri faze: inicijalna ( traje od nekoliko sati do nekoliko dana), to je period u kojem nastaje renalna hipoperfuzija  koja dovodi do ishemijske lezije. Održavanja i oporavka. 

INICIJALNA FAZA
GF se smanjuje jer se:
   (1)  glomerulski ultrafiltracijski p uslede  protoka krvi kroz bubreg,
   (2) dolazi do obstrukcije protoka glomerulskog filtrata kroz tubule cilindrima sastavljenim od epitelskih ćelija i nekrotskog debrija nastalog usled ishemije  epitela tubula
   (3) nastaje ¨backleak¨ glomerulskog filtrata kroz oštećeni tubulski epitel
Ishemijska lezija je najviše izražena u terminalnom medularnom delu proksimalnih tubula i u medularnom delu ascendentne grane  Henle-ove petlje. Oba ova segmenta karakteriše izražen aktivni (ATP-zavisni) transport tečnosti i visoka potrošnja kiseonika, uz činjenicu da su locirani u odeljku bubrega (spoljašnja medula) koji je relativno ishemičan, čak i u bazalnim uslovima, usled specifične organizacije medularne vaskularizacije. Nastanak renalne lezije se može sprečiti u ovoj fazi ponovnim uspostavljanjem renalnog protoka

FAZA ODRŽAVANJA
Traje tipično 1 - 2 nedelje. Tokom ovog perioda razvija se lezija renalnih ćelija. GF se obično stabilizuje na 5 do 10 mL/min. GF ostaje niska,  iako se koriguje sistemska hemodinamika, najverovatnije zbog:  persistirajuće intrarenalna vazokonstrikcija i medularna ishemija izazvane poremećajima u oslobađanju vazoaktivnih  medijatora  iz oštećenih ćelija endotela ( oslobađanje NO i  oslobađanje endotelina-1, adenozina,  i  PAF-a), kongestije medulskih krvnih sudova i reperfuzijskog oštećenja usled oslobađaja ROS-a i drugih medijatora iz Le ili ćelija renalnog parenhima. Pored  toga, lezija epitelskih ćelija  per se može da doprinese perzistentnoj intrarenalnoj vazokonstrikciji posredstvom procesa koji se naziva "tubuloglomerular feedback".
tubuloglomerularni feedback - Specijalizovane epitelske ćelije macula-e densa-e (distalni tubuli) detektuju  dopremanje soli (najverovatnije hlorida) koje nastaje zbog oštećene resorbcije u proksimalnijim segmentima. Ćelije macula-e densa-e stimulišu konstrikciju okolnih arteriola još uvek nejasnim mehanizmom dalje kompromitujući glomerulsku perfuziju i filtraciju, čime se formira jedan začaran krug.

FAZA OPORAVKA
Karakteriše se postepenim oporavkom renalnih parenhimskih ćelija, posebno epitelskih ćelija, i postepenim vraćanjem GF na premorbidni nivo. Faza oporavka se može komplikovati značajnim povećanjem diureze usled ekskrecije retenirane soli i vode, kontinualne upotrebe diuretika, i/ili usporenog oporavka funkcije epitelskih ćelija tubula (resorbcija soli i vode) u odnosu na GF.



NEFROTOKSIČNA

Nastaje kao rezultat delovanjem različitih farmakoloških agenasa. Pri unosu većine nefrotoksina, incidenca ARI je utoliko veća što je: osoba starija, ako postoji već HRI, ako postoji prava ili "efektivna" hipovolemija, ako postoji istovremeno izlaganje delovanju drugih toksina.

Intrarenalna vazokonstrikcija je glavni uzrok  ARI izazvane: radiokontrastnim agensima, ciklosporinom, takrolimus (FK506). Ovi agensi izazivaju ARI, koja patofiziološki pokazuje karakteristike prerenalne ARI (akutno smanjenje protoka krvi kroz bubreg). U teškim slučajevima javljaju se znaci ATN.

Direktno toksično oštećenje epitelskih ćelija tubula i/ili intratubulska obstrukcija su glavne patofiziološke karakteristike ARI izazvane mnogim antimikrobnim i anti-tumorskim lekovima. Česti uzročnici su: antimikrobni agensi, kao što je aciklovir,  aminoglikozidi (gentamicin> amikacin> tobramicin), amfotericin B, pentamidin, i antitumorski agensi, kao što su cisplatin, karboplatin. Amphotericin B uzrokuje, na dozno zavisan način, ARI izazivajući intrarenalnu vazokonstrikciju i delujući direktno toksično na epitel proksimalnih tubula. Cisplatin i karboplatin, slično aminoglikozidima, se akumuliraju u ćelijama epitela proksimalnih tubula i dovode do razvoja ARI nakon 7 - 10 dana ekspozicije usled oštećenja mitohondrija, inhibicije aktivnosti ATPaze, oštećenja ćelijske membrane slobodnim radikalima, apoptoze i/ili nekroze.

Najčešći endogeni nefrotoksini su: kalcijum, mioglobin, hemoglobin, urati, oksalati, laki lanci imunoglobulina koje produkuju mijelomske ćelije.

Hiperkalcemija dovodi do  GF, predominantno indukcijom intrarenalne vazokonstrikcije. I rabdomioliza i hemoliza mogu da dovedu do ARI, posebno ako postoji hipovolemija i acidoza. Najčešči uzroci rabdomiolize su traumatski crush sindrom, akutna muskularna ishemija, konvulzije, ekscesno vežbanje, toplotni udar ili maligna hiprtermija, intoksikacije (alkohol, kokain), neki infektivni i metabolički poremećaji. ARI se relativno retko javlja zbog hemolize, obično nakon masivnih transfuzijskih reakcija.

Mioglobin i hemoglobin izazivaju ARI delujući: toksično na epitelske ćelije tubula, izazivajući intrarenalni oksidativni stres, dovodeći do formiranja intratubulskih cilindara.

Hipovolemija ili acidoza doprinose razvoju ARI olakšavajući intratubulsko formiranje cilindara. Osim toga, i hemoglobin i mioglobin su potentni inhibitori NO i mogu da dovedu do intrarenalne vazokonstrikcije i ishemije u pacijenata sa smanjenom (granično) renalnom perfuzijom .

Glavni uzrok ARI u pacijenata sa multiplim mielomom je formiranje intratubulskih cilindara  koji sadrže filtrirane lake lance imunoglobulina i druge proteine, uključujući Tamm-Horsfall-ov protein koji produkuju ćelije ascendentnog dela Henlle-ove  petlje. Osim toga, laki lanci deluju direktno citotoksično na ćelije epitela tubula. I teškoj hiperurikozuriji ili hiperoksaluriji intratubulska obstrukcija je značajan uzrok ARI. Akutna nefropatija izazvana mokraćnom kiselinom pretstavlja tipičnu komplikaciju limfoproliferativnih ili mieloproliferativnih poremećaja, ali se povremeno javlja i u drugim oblicima primarne i sekundarne  hiperuricemije kada je urin koncentrovan.



DRUGI UZROCI

U pacijenata sa uznapredovalom aterosklerozom može se razviti ARI nakon manipulacija u aorti ili renalnim arterijama pri hirurškim intervencijama ili angiografiji, nakon trauma, ili, retko, spontano usled embolizacije, holesterolskim kristalima, renalnih krvnih sudova  (ateroemboliska ARI). Mnogobrojni, strukturno različiti, farmakološki agensi indukuju ARI izazivajući alergijski intersticijski nefritis, oboljenje koje karakteriše infiltracija tubulointersticijuma granulocitima (tipično, ali ne isključivo eozinofilima), makrofagama, i/ili limfocitima i razvoj intersticijskog edema. Najčešći uzročnici su antibiotici (penicilin, cefalosporini, trimetoprim, sulfonamidi, rifampicin) i NSAIDs.



Postrenalna ARI

Usled obstrukcije urinarnog trakta nastaje manje od  5% ARI. S obzirom da samo jedan bubreg može da obezbedi odstranjivanje produkata azotnog metabolizma koji nastaju u toku jednog dana, za razvoj ARI usled neophodno je da obstrukcije protoka nastane izmedju eksternog uretralnog meatusa i vrata mokraćne bešike, da dodje do bilateralne obstrukcije uretera, ili unilateralne obstrukcije uretera ako je funkcionalan samo jedan bubreg ili postoji HRI. Obstrukcija vrata mokraćne bešike je nejšeđi uzrok postrenalne ARI i obično je vezana za bolest prostate (hipertrofija, neoplazija, infekcija), ili terapiju antiholinergicima. Ređi uzroci su obstrukcija donjih partija urinarnog trakta ugrušcima krvi, kalkculima, uretritis sa spazmom. Tokom ranih stadijuma obstrukcije (sati do dani), kontinualna GF dovodi do  intraluminalnog pritiska iznad mesta obstrukcije usled čega dolazi do postepene distenzije proksimalnog uretera, renalne karlice, čašica i  GF. Akutna obstrukcija je inicijalno povezana sa umerenim  renalnog protoka krvi, ali brzo dolazi do azokonstrikcije arteriola, koja  uzrokuje  GF .

 
Posledice ARI su:
•   smanjeno izlučanje vode (oligurija ili anurija se javlja u 70-80% slučajeva),
•   hiponatrijemija (zbog viška vode u odnosu na natrijum),
•   hiperkalijemija (zbog nedovoljnog izlučivanja kalijuma, acidoze, hipoksije i razaranja ćelija);
•   porast koncentracije H+;
•   hiperfosfatemija sa posledičnom hipokalcijemijom;
•   povećanje koncentracije produkata metabolizma proteina (kreatinina, karbamida, mokra}ne kiseline).

Zbog retence vode i stimulacije sistema angiotenzin-renin razvija se arterijska hipertenzija i može doći do razvoja akutne srčane insuficijencije ( razvija se u 15-25% bolesnika). Zbog poremećaja u koncentraciji elektrolita javljaju se poremećaji srčanog ritma. Usled delovanja uremijskih toksina, elektrolitnih poremećaja i acidoze nastaju centralni i periferni nervni ispadi. Gastrointestinalna krvarenja se javljaju zbog pojačanog lučenja gastrina i stresa.




HRONIČNA BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA


Hronična renalna insuficijencija (HRI) je patofiziološki proces sa brojnim uzrocima, koji karakteriše progresivan gubitak broja i funkcije nefrona do krajnjeg stadijuma renalne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD). ESRD predstavlja kliničko stanje koje odlikuje ireverzibilni gubitak endogene renalne funkcije do stepena koji da pacijenta učini zavisnim od substitucione terapije (dijalize ili  transplantacije) kako bi izbegao, po život opasnu, uremiju. Uremija je klinički i laboratorijski sindrom, koji reflektuje disfunkciju svih sistema organa i nastaje kao rezultat nelečene ili neadekvatno lečene ARI ili HRI. >90% of pacijenata sa ESRD dospeva u to stanje zbog HRI.

Patofiziologija HRI uljučuje inicijalne mehanizme specifične za delovanje etiološkog faktora kao i mehanizme progresije, koji su zajednički za sve oblike HRI, i odražavaju dugotrajani gubitak renalne mase. Gubitak renalne mase dovodi do strukturne i funkcijske hipertrofije preostalih nefrona. Ova kompenzacijska hipertrofija je posredovana vazoaktivnim molekulima, citokinima i faktorima rasta i inicijalno održava adaptivnu hiperfiltraciju, u čijoj osnovi stoji  glomerulskog kapilarnog pritiska i protoka. Ovi incijalno adaptivni mehanizmi ubrzo postaju maladaptivni, stvarajući predispozicije za skelerozu preostalih  nefrona.  intrarenalna aktivnost renin-angiotenzin osovine učestvuje i u inicijalnoj adaptivnoj hiperfunkciji i u kasnijem razvoju skleroze.

Prema definiciji HRI, potrebno je da prethodno opisani patofiziološki proces traje duže od 3 meseca.  HRI se deli na stadijume prema kliničkoj proceni GF. Važno je identifikovati faktore koji  rizik razvoja HRI, čak i kod osoba sa normalnom GF. Ovi faktori uključuju pozitivnu porodičnu anamnezu (slučajevi naslednih renalnih oboljenja), hipertenzija, DM, autoimunske bolesti, epizode ARI, aktuelni pokazatelji oštećenja bubrega sa normalnom ili čak povečanom GF, starost.

I stadijum - dokazano oštećenje bubrega uz normalnu, ili čak povećanu GF.Čak i u ovom stadijumu, kada je GF u bazalnim uslovima normalna, često postoji gubitak renalne rezerve. (Ovaj rani stadijum se jasno izdvaja u dijabetesnoj nefropatiji). Dalji stadijumi se odlikuju progresivnim gubitkom GF (ml/min per 1.73m2) i dele se na: stadijum II - blage (60 to 89), stadijum III - umerene (30 to 59) i stadijum IV -  teške HRI (15-29). Kada je  GF < 15 mL/min per 1.73 m2, indikovana je substituciona terapija. Pad GF počinje normalno u uzrastu od 20 do 30 godina i iznosi prosečno 1 mL/min per 1.73 m2/ godišnje. GF je nešto manja u žena nego u muškaraca. Kada dodje i do malog porasta koncentracije kreatinina u plazmi zapravo je već došlo do značajnog oštećenja nefrona.

Albuminurija je jedan od glavnih parametara za praćenje oštećenja nefrona i odgovora na terapiju u mnogim oblicima HRI. Određuje se albumin/ kreatinin odnos u uzorku prvog jutarnjeg urina. >17 mg albumin per gram kreatinina u adultnih mučkaraca i > 25 mg albumin per gram kreatinina u adultnih žena obično ukazuje na renalno oštećenje, bez obzira na vrednost GF.

Tokom stadijuma I i II pacijenti su obično bez simptoma, izuzev onih koji su karakteristični za bolest koja dovodi do razvoja HRI. U stadijumima III i IV (GFR < 60 mL/min per 1.73 m2), kliničke i laboratorijske manifestacije HRI postaju izraženije. (Pogodjeni su praktično svi sistemi organa, javlja se anemija, gubitak apetita, poremećaji metabolizma kalcijuma i fosfata praćeni metaboličkom bolesti kostiju, poremećaji metabolizma vode kalijuma, kalcijuma i acido-bazne homeostaze.)

ETIOLOGIJA

DM (28%) i hipertenzija (25%) su najčešći uzroci HRI i ESRD, a zatim sledi glomerulonefritis (21%), policistična bolest bubrega koja se nasleđuje autosomno dominantno (4%) i ostali uzroci (23%).

Značajna interindividualna varijabilnost u brzini progresije do ESRD  ukazuje na značaj genetskih faktora. Identifikovano je više genetskih lokusa koji se mogu povezati sa progresijom HRI. Najviše je ispitivan značaj polimorfizma gena za angiotenzin-konvertujući enzim (ACE). Homozigotna delecijska (D/D) varijanta ovog gena povezuje se sa visokom aktivnošću ACE i sa povećanim rizikom za ubrzanu progresiju HRI.


UREMIJA

Azotemia opisuje retenciju produkata proteinskog metabolizma koja prati razvoj renalne insuficijencije. Uremija opisuje uzanapredovale stadijume progresivne renalne insuficijencije kada kompleksni multiorganski poremećaji postaju klinički manifestni. Iako urea nije glavni uzrok intoksikacije u uremiji, ona značajno doprinosi nastanku nekih kliničkih poremećaja, kao što su anoreksija, opšta slabost, povraćanje i glavobolja.

U uremijskoj intoksikaciji organizma važnu ulogu imaju: guanido jedinjenja, urati i hipurati, krajnji produkti metabolizma nukleinskih kiselina, poliamini, mioinozitol, fenoli, benzoati, indoli, azotna jedinjenja molekulske mase od  500 do 12,000 Da (so-called middle molecules). Uremija podrazumeva  i poremećaj niza metaboličkih i endokrinih funkcija bubrega usled čega dolazi do: anemije, malnutricije, poremećaj metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina, metaboličke bolesti kostiju. Osim toga, koncentracija u plazmi mnogih polipeptidnih hormona, uključujući PTH, insulin, glukagon, LH, PRL  sa razvojem insuficijencije, ne samo zbog smanjenog katabolizma, već i zbog pojačane sekrecije, kao posledice renalne ekskretorne ili sekretorne disfunkcije. U uremiji se smanjuje renalna sinteza  eritropoetina (EPO) i 1,25- dihidroksiholekalciferola.

Patofiziološki, u uremijskom sindromu, se poremećaji zbog: akumulacije produkata proteinskog metabolizma i gubitka drugih funkcija bubrega, kao što su održavanje homeostaze vode i elektrolita i  hormonskih abnormalnosti.

HOMEOSTAZA KALIJUMA

 GF NIJE NUŽNO praćeno proporcionalnim  urinarne ekskrecije  K+.
Razvoj hiperkalemije može da dodatno ubrza konstipacija, pojačani unos kalijuma dijetom, proteinski katabolizam, hemoliza, hemoragija, transfuzija staih eritrocita, metabolička acidoza, uzimanje različitih lekova koji inhibišu ulazak K+  u ćeliju ili sekreciju  K+ secretion u distalnim tubulima, kao što su beta-blokatori, ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin, diuretici koji štede K+ (amilorid, triamteren, spironolakton) i NSAIDs. 

METABOLIČKA ACIDOZA

Javlja se često u uznapredovaloj HRI. Iako većina pacijenata sa HRI ima normalnu sposobnost zakišeljavanja urina, ovi pacijenti imaju  sposobnost sinteze NH3 i sekrecije NH4+, čemu doprinosi i hiperkalijemija, tako da treatman hiperkalijemije često poboljšava i acidozu. U većine pacijenata metabolička acidoza je blaga; pH je retko < 7.35 i obično se može korigovati sa  20 to 30 mmol  NaHCO3 ili natrijum citrata dnevno.

BOLESTI KOSTIJU I POREMEĆAJI METABOLIZMA KALCIJUMA I FOSFATA

Glavni poremećaji metabolizma kosti u HRI mogu se podeliti na poremećaje visokog prometa kosti ( high bone turnover) i visokog nivoa PTH (osteitis fibrosa) i poremećaje niskog prometa (low bone turnover) sa niskim ili normalnim nivoom PTH (osteomalacija i adinamska koštana bolest).

Patofiziologija bolesti kostiju koje su izazvane hiperparatireoidizmom:
•   ↓GF → ↓ ekskrecije PO43–  i konsekventno ↑ retencije PO43–
•   ↑c. PO43– u krvi deluje direktno stimulatorno na sin PTH i na ćelijsku masu paratireoidne žlezde i
•   indirektno, ↓ nivo Ca2+ i suprimirajući produkciju 1,25-dihidroksiholekalciferola (čija se produkcija smanjuje i zbog smanjenja bubrežne mase) stimuliše produkciju PTH.

Patofiziologija bolesti kostiju koje su izazvane hiperparatireoidizmom:
•   Nizak nivo 1,25-diOHholekalciferola (kalcitrol) → hiperparatiroidizma direktnim i indir putem.
•   Kalcitrol ima supresivni ef. na transkrip gena za PTH, tako da ↓nivoa kalcitrola → ↑ nivo PTH.
•   nivoa kalcitrola → ↓  absorbciju Ca2+  u GIT i → hipokalcemije → ↑ produkcije i sekrecije PTH .
Hiperfosfatemija, hipokalcemija, ↓ sinteza Kkalcitrola → ↑  produkcije PTH i proliferacije paratireo¬id¬nih ćelija → sekundarnog hiperparatiroidizma. PTH, u visokoj koncentraciji, stimuliše osteoblaste i dovodi do ¨ high bone turnover¨, koji uzrokuje razvoj osteitis fibrosa cystica.

Low-turnover bone disease dele se na: osteomalalcju i adinamsku bolest kosti.  Oba poremećaja karakterše ↓ broj osteoklasta i osteoblasta i ↓ aktivnost osteoklasta. U osteomalaciji  dolazi do akumulacije nemineralizovanog kostnog matriksa, ili ↑volumen osteoida, usled deficijencije vitamina D, ili metaboličke acidoze. Adinamska bolest kosti  se u HBI I EDRD javlja često kao i hiperparatiroidne kostne lezije, posebno često, u dijabetičara. Karakteriše je ↓ volumena kosti i mineralizacije i može se javiti usled ekscesne supresije PTH kalcitriolom.

Druge komplikacije poremećenog metabolizma kalcijuma i fosfata: pored poremećaja metabolizma kosti, abnormalan kalcijum-fosfatni metabolizam može dovesti do KALCIFILAKSE  (engl. Calciphylaxis), tj. vankoštane ("metastatske") kalcifikacije mekih tkiva i krvnih sudova, tako da ovo pretstavlja najverovatnije  glavni faktor predisponiranosti za okluzivnu arterijsku bolest u pacijenata sa HRI i ESRD. Patogeneza nije razjašnjena, ali se pretpostavlja da hiperfosfatemija, hipercalcemija, povećana stavranje kalcium-fosfat produkat, i povećan nivo PTH imaju značajnu ulogu u ovom procesu.

HRI, u svim stadijumima, pretstavlja važan faktor rizika za ishemijsku kardiovaskularnu bolest, uklju¬čujući okluzivnu koronarnu, cerebrovaskularnu bolest i okluzivnu bolest perifernih krvnih sudova.

Anemija
Normocitna, normohromna anemija se javlja u III stadijumu i prisutna je u IV stadijumu. Primarni uzrok anemije je ↓ produkcija EPO u  obolelim bubrezima. Pored toga, za razvoj anemije su značajni nedostatak Fe i folata, teški hiperparatiroidizam, akutna i hronična inflamacija, skraćen životni vek.

Abnormalna Hemostaza
Manifestuje se produženim vremenom krvarenja, ↓ aktivnošću trombocitnog faktora III, abnormalnom agregacijom  i adhezivnošću Tr. Bez obzira na ove abnormalnosti u hemostazi  pacijenati sa HRI pokazuju veću podložnost za  tromboembolijske komplikacije.

Neuromuskularni poremećaji
Centralna, periferna i autonomna neuropatija, kao i poremećaji mišićne funkcije se javljaju u HRI. Zadržavanje azotnih metabolita i tzv. middle molekula, kao i PTH, učestvuje u patofiziologiji neuromuskularnih poremećaja.

Endokrini poremećaji
Poremećen metabolizam glukoze, ↑ nivo insulina zbog smanjene eliminacije bubrego, kako u stanju gladovanja tako i postprandijalno.Medjutim, odgovor na insulin i utilizacija glukoze su poremećeni u HRI. U žena se javlja nizak nivo estrogena,  anemoreja, nemoguđnost uspešnog završetka graviditeta. U muškaraca se javlja impotenca, oligospermija, displazija germinalnih ćelija, kao i ↓ nivo testosterona.

Promene na koži: bledilo (anemija), ekhimoze i hematomi (poremećaj hemostaze), pruritus i eskoriacije (kalcijum-fosfat depoziti i sekundarni hiperparatireoidizam), žuta obojenost (pigmentirani metaboliti ili urohromi, uremijsko inje (urea).
« Last Edit: 13-12-2006, 13:21:10 by Bred »


 

ALIMS :: Ministarstvo zdravlja :: Farmaceutska komora :: RFZO :: Farmaceutski fakultet
Sajt info: Politika privatnosti :: Uslovi koriscenja :: Disclaimer
Tekstovi objavljeni na ovom sajtu su autorsko delo i zajednicko vlasnistvo vlasnika www.farmaceuti.com sajta i autora tekstova. Dalja distribucija tekstova dozvoljena je iskljucivo u nekomercijalne svrhe i uz jasno citiranje izvora i autora poruke, kao i internet adrese na kojoj se original nalazi. Za sve ostale vidove distribucije, obavezni ste da prethodno zatrazite odobrenje od vlasnika www.farmaceuti.com sajta ili autora teksta. Kompletnu odgovornost za sadrzaj objavljenih tekstova kao i posledice koje mogu nastati usled objavljivanja snose iskljucivo njihovi autori, ciji je pseudonim oznacen pored sadrzaja teksta.
Copyright © 2006-2014 "Farmaceuti.com", all rights reserved - sva prava zadrzana