POREMEÆAJ METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA
Minkowski i von Mering – pankreatektomija - DM - (1889)
Meyer - insulin (1909)
Banting, Best i McLeod – ekstrakcija insulina- 1921
Prvi pacijent (14 god. sa skoro fatalnom hiperglikemijom) koji je leèen insulinom-1922 u Torontu
U 2003. GOD - 189 miliona diabetièara u svetu. TIP 2 DM - 2000-2025 - 324 miliona ljidi u svetu "Top 10" zemalja u pogledu broja ljudi obolelih od DM: Indija, Kina, Ruska federacija, Brazil, Indonezija, Pakistan, Meksiko, Ukrajina, Egipat, Japan.
Indija danas- 25 miliona pacijenata sa DM
Indija – 2010.- 35 miliona
Indija – 2025. – 57 miliona!!!!!!
GLAVNI HORMONI PANKREASA
Pankreas Hormon Alternativni izvor
B-æelije Pre-proinsulin
Proinsulin
Insulin (+ C-peptid)
A-æelije Proglukagon
Glukagon (+glicentin) GIT
D-Cells Somatostatin GIT
CNS
PP-æelije Pankreatièni polipeptid GIT
Metabolizam insulina
Sekretuje se u portalnu cirkulaciju
50% se degradira u jetri
50% se razgraðuje u drugim ciljnim tkivima i bubregu
Polu¾ivot u plazmi: 3 - 5 min.
Sekrecija insulina: normalne vrednosti
Jedinice: 1 U = 36 µg, i.e. 28 U/mg
Dnevna sekrecija: 40 - 50 U
Bazalni plazma insulin: 12 µU/ml
Postprandijalna vrednost insulina: up to 90 µU/ml
Uloga insulina u smanjenju glikemije
Efekti insulina
Metabolièki i mitogeni
Regulacija transporta i metabolizma
Regulacija metabolizma masti
Regulacija transkripcije drugih gena
Dejstva insulina
Stimulacija Inhibicija
Jetra sinteza glikogena
sinteza triglicerida glikogenoliza
ketogeneza
glukoneogeneza
Skeletni mi¹iæi preuzimanje glukoze
sinteza proteina
sinteza glikogena degradacija
glikogenoliza
Masno tkivo preuzimanje glukoze
skladi¹tenje TG lipoliza
Poveæava preuzimanje glukoize u æelije
Poveæava glikolizu
Poveæava sintezu glikogena
Redukuje razgradnju glikogena
Redukuje glukoneogenezu
Redukuje lipolizu
Poveæava sintezu masnih kiselina
Poveæava sintezu holesterola i LDL
Poveæava transport aminokiselina
Poveæava sintezu proteina
Redukuje razgradnju proteina
GLUKAGON
Primarni kontraregulatorni hormon
Jetra je glavni ciljni organ
Efekti su suprotni insulinu
stimuli¹e glikogenolizu, ketogenezu i glukoneogenezu
Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu
Poveæani izlazak glukoze iz jetre
Poveæan nivo glukoze u krvi
DM-DEFINICIJA-WHO
DM je metabolièki poremeæaj multiple etiologije koji se karakteri¹e hroniènom hiperglikemijom sa poremeæajem metabolizma ugljenih hidrata, masti i proteina, a nastaje zbog apsolutnog ili relativnog nedostatka insulina.
Dijagnoza DM (WHO)
plazma puna krv
DM (na¹te) > 6.1mmol/l > 7.0mmol/l
2 h po optereæenju glukozom > 10.0 mmol/l > 11.1mmol/l
IGT (na¹te) < 6.1mmol/l < 7.0mmol/l
2 h po optereæenju glukozom > 6.7 mmol/l > 7.8 mmol/l
IFG (na¹te) > 5.6 mmol/l >6.1mmol/l
<6.1 mmol/l <7.0mmol/l
2h po opter. glukozom <6.7 mmol/l <7.8 mmol/l
Klasifikacija DM
TIP 1 DM—5-10%
◊ Apsolutni nedostatak sekrecije insulina
∙ Autoimuna destrukcija beta-æelija
Markeri imune destrukcije: GAD (glutaminska kiselina, karboksilaza), IA-2 i IA-2B poz¬i¬tiv¬na antitela.
Izra¾ena HLA udru¾enost (DQ i DR)
Genetska osnova + neki faktori sredine
Mo¾e biti udru¾ena sa drugim autoimunim bolestima
Graves-ova bolest, Ha¹imoto tireoiditis, Adisonoba bolest, vitiligo, celijakija, mijaste¬nija gravis, perniciozna anemija...
∙ Idiopatski
Insulinopenija udru¾ena sa ketoacidozom
Nema dokaza o autoimunitetu.
TIP 2 DM—90-95%
◊ Kombinacija insulinske rezistencije i neadekvatne sekrecije insulina.
∙ Insulinska rezistencija
Gojaznost
Fizièka neaktivnost
∙ Defekt u sekreciji insulina
Beta-æelije nisu sposobne da kompenzuju insulinsku rezistenciju.
Progresivno smanjenje funkcije beta-æelija.
◊ Izra¾ena genetska predispozicija
DRUGI SPECIFIÈNI TIPOVI DM
◊ Genetski defekt funkcije beta–æelija
◊ Genetski defekt dejstva insulina
◊ Bolesti egzokrinog pankreasa
◊ Endokrinopatije
• Preterana produkcija antiinsulinskih hormona
Hormon rasta - akromegalija i gigantizam
Kortizol - Cushing-ov sindrom
Kateholamini - feohromocitom
Glukagon - Glukagonom
• Drugi
Hipertiteoidizam, aldosteronom
◊ Lekovi
◊ Infekcije
GESTACIONI DM
Hronièna hiperglikemija
Poliolski put
Triozofosfatni efekti
O¹teæenje proliferacije i reparacije nerava
Metabolizam masnih kiselina
Poliolski put
Poliol = Polihidroksi alkohol
hiperglikemija
Nervne æelije i membrane kapilara imaju insulin nezavisan transport glukoze.
Visok nivo glukoze u æelijama
Konverzija glukoze do sorbitola u nervnim æelijama pod dejstvom enzima aldoza reduktaze
Sorbitol ne mo¾e proæi kroz membrane i akumulira se u æelijama
Posledice visoke koncentracije sorbitola:
Osmotsko o¹teæenje nervnih æelija
Redukcija mioinozitola u nervnim æelijama
Inhibicija produkcije azot-monoksida (NO)
∙ NO je vazodilator
Poveæana produkcija slobodnih radikala
∙ Superoksid, vodonik-peroksid, hidroksilna grupa
∙ Poveæanje oksidativnog stresa (proteini, lipidi, DNA)
Triozo fosfati
Visok nivo glukoze u æeliji dovodi do poveæane produkcije triozo fosfata
Aktivacija protein kinaze C (PKC) kroz DAG
∙ O¹teæenje kapilara (permeabilnost, kontraktilnost)
∙ O¹teæenje funkcije nerava
Ne-enzimska reakcija sa proteinima i DNA
∙ Glikacija krajnjih produkata
∙ O¹teæenje kapilara i nervnih vlakana
Redukcija:
Nervni faktor rasta -Nerve Growth Factor (NGF)
Neurotrofin 3 (NT-3)
Patofiziologija TIP 2 DM
Tip2 DM je progresivni metaboliè poremeæa. Karakteri¹e ga: Insulinska rezistencija i Disfunkcija b-æel
INSULINSKA REZISTENCIJA
broja insulinskih receptora
aktivnosti kinaze insulinskih receptora
Postreceptorski defekt
GLUT4
O©TEÆENA FUNKCIJA OSTRVACA
Smanjenje prve faze insulinske sekrecije
sekrecija proinsulina
Defektna pulsatilna sekrecija insulina
Talo¾enje polipeptida amiloida u ostrvcima
Modifikacija receptora u insulinskoj
rezistenciji
↓broj receptora Down regulacija dijetarne masti telesne masti
↓aktivnost rec talo¾enje dijetarnih masti
Post-receptorski defekt Stres odgovor kontraregulatornih hormona
Enzimska aktivacija
Glukozni transporteri
Poremeæaji usled nedostatka insulina
◊ Hiperglikemija
▫ nepreuzimanje glukoze
▫ preterana produkcija glukoze
◊ Poveæana lipoliza
◊ Acidoza - Poveæana konverzija masnih kise¬li¬na do keto kiselina (acetosiræetna i -hidro¬ks¬ibuterna)
◊ ↑ triglicerida i LDL; ↓ HDL
◊ Osmotska diureza, hiperosmolarnost plazme, dehidracija, hipovolemija, polidipsija
◊ ↓ intracelularnog i ukupnog telesnog K+
Posledice nedostatka insulina
Hiperglikemija
▫ Dijabetièka ketoacidoza (DKA)
▫ Hiperglikemijska hiperosmolarna neketogeno stanje
Hroniène komplikacije
▫ Neuropatija
▫ Mikroangiopatija
Retinopatija
Nefropatija
Ishemija stopala
▫ Makroangiopatija - Ateroskleroza
Hroniène komplikacije DM: retinopatija, makrovaskularna i cerebrovaskularna bolest, nefropatija, erektila disfunkcija, ishemija stopala
Kompleks metabolièkih poremeæaja - “SINDROM INSULINSKE REZISTENCIJE”: o¹teæena sekrecija insulina, insulinska rezistencija, mikrovaskularne komplikacije, hipertenzija, dislipidemija, centralna gojaznost, makrovaskularne komplikacije
Terapija Tip2 DM:
1. Dijeta i ve¾be
2. Oralna monoterapija
3. Oralna kombinacija
4. Insulin ± oralni lekovi
Uzroci hipoglikemije
Fiziolo¹ka hiperglikemija
Reaktivna hiperglikemija
Insulinom
Te¹ka o¹teæenja jetre
Malapsorptivni sindrom
Glikogenoze
Insulin-indukovana hipoglikemija:
posledica terapije TIP 1 DM
o¹teæenje kontraregulatornih hormona
Simptomi hipoglikemije
Neuroglikopenija:
Glavobolja
Iritabilnost
Konfuzija
Adrenergièka reakcija
Brzi pad glukoze u krvi:
Znojenje
Tahikardija
Tremor