posao spisak apotekacenovnik lekovakontakt

Author Topic: Inflamacija  (Read 10539 times)

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Offline Bred

  • The S[h]ef
  • Administrator
  • Doktor daktilografskih nauka
  • *******
  • Posts: 17763
  • Gender: Male
  • Ekser koji se istupi sam sebe bruka
    • Farmacija forum
Inflamacija
« on: 13-12-2006, 13:10:16 »

INFLAMACIJA


•   Inflamacija je protektivni odgovor koji ima za cilj da eliminiše inicijalni uzrok povrede ćelije, kao i nekrotično tkivo nastalo njegovim delovanjem
•   Inflamacija je tesno povezana sa procesom reparacije koji uključuje regeneraciju parenhimskih ćelija / formiranje fibroznog ožiljka
•   Cilj:  Inflamacija je proces kojim organizam pokušava da diluira, uništi ili izoluje oštećujući agens i da reparira njime izazvano oštećenje.
•   Etiološki faktori:
•   Egzogeni (fizički, hemijski, biološki)
•   Endogeni (imunske reakcije, ishemija tkiva) 
•   Proces: koji karakteriše produkcija medijatora inflamacije i akumulacija u ekstravaskularnom tkivu tečnosti i leukocita.
•   Sufiks "itis" označava inflamaciju.




•   Akutna (dužina trajanja = min. – dani). Karakteriše je izlazak iz krvnih sudova tečnosti, proteina i PMN. Neposredni i rani odgovor na oštećenje tkiva # protok krvi (vazodilatacija) i kapilarni permeabilitet. Akumilacija tečnosti i sastojaka plazme. Izlazak iz krvnih sudova polimorfonuklearnih leukocita (PMN) (2-6 hr). Može da dovede do isceljenja ili prelazi u hroničnu inflamaciju. Povreda ili infekcija koja perzistira:  Silikonski implanti, TBC, šistozomioza. Autoimunost: RA

•   Hronična (dužina trajanja = nedelje - godine). Akumulacija makrofaga (24 - 48 hr), i limfocita (mononuklearnih ćelija) (5 - 7 dana).  Proliferacija fibroblasta (Fibroza) i angiogeneza (nedelje - meseci)




   AKUTNA   HRONIČNA
Vaskularne Promene   Vazodilatacija
# permabilitet   Minimalne
Ćelijski infiltrat   Primarno neutrofili   Mononuklearni leukociti, makrofage
Promene strome   Minimalne
Edem i razdvajanje slojeva   Fibroza, ćelijska proliferacija, formiranje ožiljka.
 
Akutna inflamacija


Faze  akutne inflamacije
•   Inicijalna faza - Strukturne promene koje dovode do povećanja protoka krvi i ekstrava¬za¬cije tečnosti, emigraci¬je ćelija urodjenog i adaptivnog imunskog sistema na mesto povrede posredstvom hemotakse.
•   Faza amplifikacije - Povećanje ćelijskog metabolizma i oslobadjanje  medijatora infla¬ma¬cije koji dovode do lokal¬nog i sistemskog odgovora.  Hemotaksijski faktori privlače imunske ćelije i one prodiru u okol¬no tkivo da se suprostave delovanju oštećujućeg faktora (ali dovode i do oštećenja).
•   Terminalna faza

Suština?
•   Izlazak PMN na mesto povrede
   Vazodilatacija
    Endotelni permeabilitet
   Ekstravazacija PMN

Pet klasičnih lokalnih znakova akutne inflamacije suToplota (Calor), Crvenilo (Rubor), Otok (Tumor), Bol (Dolor), Gubitak funkcije (Functio laesa). Glavni mahanizmi nastanka lokalnih znakova zapaljenja:Toplota – vazodilatacija; Crvenilo – vazodilatacija (protok sveže, tople arterijske krvi); Otok - vaskularni permeabilitet ( pritisak na nerve; medijatori kao što je bradikinin); Bol – oslobadjanje medijatora; Gubitak funkcije – oslobadjanje medijatora


Vaskularne promene

Vazodilatacija (nakon kratkotrajne neurogene vazokonstrikcije), Eksudacija proteinima bogate tečnosti, Staza krvi, Marginacija PMN, Transmigracija / Migracija.

Vaskularni permeabilitet
•   Vazodilacija,  protok krvi
•    hidrostatski pritisak intravaskularno
   TRANSUDAT - ultrafiltrat krvne plazme (sadrži malo proteina). Nastaje tranzitorno, na samom početku, a potom dolazi do stvaranja
   EKSUDATA (sadrži dosta  proteina + PMN)
•    vaskularni permeabilitet
•   Eksudat - (sadrži dosta  proteina + PMN) karakterističanje  za akutnu inflamaciju
•    intravaskularni osmotski pritisak
•    osmotski pritisak intersticijske tečnosti

Kako se povećava  vaskularna propustljivost?
•   Endotelne ćelije se kontrakuju (dešava se na venskom delu terminalne vaskularne mreže, traje 15-30 min)
•   Kidanjem veza izmedju ćelija endotela (nastaje u odgovoru na delovanje citokina, počinje 4-8h nakon povrede i traje više od 24h)
•   Direktnom povredom endotelnih ćelija
•   Leukocitima-indukovanom povredom endotela (traje danima)
•   Povećanom transcitozom fluida (veličina kanala kroz citosol ćelija endotela, što obezbedjuje  tarnsport, posebno u odgovoru na delovanje VEGF)

Direktna povreda endotela – može nastati Nekrozom endotelnih ćelija i razdvajanjem, kao Resultat teških povreda ili opekotina. Dešava se neposredno po delovanju etiološkog faktora i traje do reparacije krv. suda

Leukocitno-zavisna povreda endotela se dogadja na mestu akumulacije leukocita. Nastaje zbog aktivacije leukocita koji oslobadjaju proteolitičke enzime i ROS


Leukociti

•   Marginacija i kotrljanje
•   Adhezija i Transmigracija
•   Migracija u intersticijsko tkivo

Marginacija - Normalan protok – Er i Le locirani u centralnom delu krvne struje. Ćelijama siromašna plazma teče uz endotel. Kako se protok krvi usporava, Le se približavaju endotelu krvnog suda – dolazi do “Marginacije”

Aktivacija Endotela - Oštećujući agens dovodi do oslobadjanja medijatora koji aktiviraju endotel uzrokujući da selektini i drugi medijatori budu brzo ispoljeni na površini

Selektini vezuju selektovane (odabrane, odredjene) šećere (Selected + Lectins (sugars) = Selectins). Neke selektine ispolavaju endotelne ćelije (E-selektini), neke leukociti (L-selektini), a neke trombociti (P-selektini) 

Kotrljanje (Rolling) - selektini se tranzitorno vezuju za receptore, a PMN se “kotrljaju” duž epitela

Adhezija je posredovana integrinima ICAM-1 and VCAM-1 (Integrini su normalno eksprimirani na površini ćelije ali postaju funkcionalni nakon aktivacije indukovane hemotaksijskim agensima
 
 
Transmigracija je posredovana PECAM-1. Dijapedeza - Tokom migracije kroz endotelni sloj interendotelnim putem leukociti sekretuju kolagenazu koja razlaže bazalnu membranu i omogućava prodor ovih ćelija u tkivo, na mesto povrede hemotaksom (Neutrofili uvek prvi izlaze i mogu se naći u toku prvih 6-24h na mestu povrede, a makrofazi se nalaze predominantno  u toku 24-48h nakon povrede.)

Hemotaksa - nakon transmigracije leukociti se kreću ka mestu oštećenja, odnosno u smeru hemijskog gradijenta. Hemotaksijski faktori uključuju komponente komplementa (C5a), metabolite arahidonske kiseline (LTB4 ), solubilne bakterijske produkte, hemokine.

Aktivacija Leukocita
–   Produkcija metabolita AA
–   Degranulacija i sekrecija lizozomskih enzima
–   Oksidativna “eksplozija”
–   Modulacija ekspresije adhezivnih molekula

Fagocitoza i degranulacija - Fagocitoza (“pojesti” i uništiti) podrazumeva vezivanje, internalizaciju i ubijanje (NADPH, mijeloperoksidza). Degranulacija (lizozimi) i oksidativni “prasak” (NADPH, mijeloperoksidaza) uništavaju unete čestice (Leukocitni enzimi mogu biti oslobodjeni u ekstracelularni matriks tokom inflmacije uzrokujući nastanak lokalnog oštećenja tkiva). Nakon fagocitoze, neutrofili umiru apoptozom i bivaju fagocitovani od stane makrofaga ili uklonjeni limfom.


FAGOCITOZA

•   Podrazumeva ingestiju čestica uključujući i cele patogene mikroorganizme.
Plazma membrana obuhvata česticu fagozom (10-20 X veća od endozoma). Samo specijalizovane ćelije tzv. “profesionalni fagociti”: monociti / makrofage, neutrofili i dendritiske ćelije (i pod posebnim uslovima, npr. tokom intenzivne inflamacije  fibroblasti i epitelne ćelije, tzv. “neprofesionalni” fagociti) imaju ovu sposobnost, dok sposobnost endocitoze imaju praktično sve ćelije. Kada se čestica nadje u fagozomu, on se fuzioniše sa lizozomom, i ingestovani materijal se digestira procesom koji je sličan endocitozi.

Kako fagocit razlikuje sopstveno od stranog?
•   Smatra se da organizam raspoznaje invadirajući mikroorganizam prepoznajući tzv. odredjene mikrobne (molekulske) obrazac ili model (engl. common microbial patterns, i.e. common  molecular patterns). Izgleda da svi eukariotski organizmi raspoznaju iste  microbial patterns. (Ovo sugeriše da su mehanizmi urodjenog imunskog sistema  za razlikovanje stranog od sopstvenog filogenetski konzervisani). Lista tih “microbial patterns” uključuje:
–   LPS- lipopolisaharid (komponenta zida Gram - bakterija)
–   Manozu, fuktozu, i dr. ugljenohidratne rezidue (ne samo prisustvo/odsustvo već i rastojanje izmedju šećera na površini ćelije)
–   Tehoidna kiselinu (vezana za peptidoglikanski ćelijski zid Gram+ bakterija)
–   N-formil peptide (sve prokariotske proteinske sekvence počinju sa formil-metioninom)
•   Ovi zajednički “microbial patterns” bivaju prepoznati od strane proteina domaćina koji su nazvani molekuli koji raspoznaju obrazac (engl. Pattern Recognition Molecules, PRMs) ili receptori koji raspoznaju obrazac (engl. Pattern Recognition Receptors, PRRs). Lista tih PRMs uključuje:
–   f-Met-Leu-Phe receptor (vezuje se za N-formil peptide)
–   Receptori za komplement - designated CRs  (vezuju se za komponente komplementa kao što su C3b and C4b koje opsonizuju mikroorganizme)
–   Makrofagni manozni receptor (vezuje se za manozne ostatke na površini mikroorganizama)
–   Receptori čistači (engl. Scavenger Receptors) – smatra se da postoji najmanje 6 receptora  sa različitim specifičnostima (raspoznaju odredjene anjonske polimere i acetilirane LDL)
–   CD14 (receptor na površini fagocita koji omogućava raspoznavanje LPS)
•   Interakcija izmedju PRM i njegovog “microbial pattern” dovodi do cele kaskade dogadjaja.
–    Primer: interakcija CD14- njegov ligand:
•   CD14 ne može da se veže za  LPS direktno. Zato mora prvo da se veže molekul označen kao LBP (od engl. LPS  binding protein) za LPS. LPS-LBP kompleks se vezuje za CD14 i taj receptor-ligand kompleks biva internalizovan. Pored toga, CD14 je povezan sa jednim proteinom koji je označen kao Toll-like recep¬tor 4 (TLR-4). Kao rezultat interakcije  CD14-LPB/LPS na nivou membrane aktiviše se TLR-4. TLR-4 ima važnu ulogu u prenosu signala [u transferu signala primljenog na nivou ćelijske membrane do DNK locirane u jedru].
TLR-4
•   TLR-4 aktiviše transkripcioni faktor  NFkB.
•   Akctivacija NFkB dovodi do aktivacije transkripcije koja rezultuje sintezom:
–   ROIs (engl. Reactive oxygen intermediates) i RNIs (engl. Reactive nitrogen intermediates) i visoko toksičnih antimikrobnih peptida (kao što su defenzini)
–   Citokina
–   Hemokina (mali proteini koji imaju ulogu u hemotaksi leukocita) adhezivnih molekula (proteini koji omogućavaju adheziju i migraciju leukocita)
–   Proteina akutne faze (proteini koji se sintetišu u jetri i sekretuju neposredno nakon infekcije ili oštećenja tkiva)

Leukocitima-indukovano oštećenje tkiva
•   Lizozomski enzimi se oslobadjaju u ekstracelularni prostor tokom fagocitoze izazivajući oštećenje ćelije i degradaciju matriksa
•   Aktivirani leukociti oslobadjaju ROS i  produkte metabolizma AA koji mogu izazvati oštećenje tkiva i endotelnih ćelija
•   Ovi dogadjaji stoje u osnovi mnogih humanih bolesti (npr. Reumatoidni artritis)

Leukocitna adhezivna deficijencija 1 (LAD-1)
•   Rekurentne bacterijske infekcije
•   Inflamatorne lezije nemaju neutrofilni infiltrat
•   Veliki broj neutrofila u cirkulaciji
•   Neutrofili ovih pacijenata mogu da se kotrljaju, ali ne da adheriraju
•   Normanil neutrofili dati u transfuziji mogu da emigriraju

 
Mehanizmi deficijencije leukocitne adhezije 1 (LAD -1)
•   Odsustvo integrina na neutrofilima
•   Mutacija u N-terminalnom regionu  lanca integrina sprečava adekvatno povezivanje lanaca integrina
•   Normalna funkcija se uspostavlja nakon transfekcije ćelija pacijenta sa cDNK za  lanac
Chediak-Higashi sindrom - poremećaj u hemotaksi i degranulaciji lizozoma u fagozomu

Hronične Granulomatozne bolesti
•   Defekt u NADPH oksidaznom sistemu
•   Smanjena sposobnost da ubiju mikroorganizme


Hemijski medijatori inflamacije

•   Poreklom iz plazme - cirkulišući prekursori, moraju da budu aktivisani
•   Ćelijskog porekla - sekvestrirani intracelularno, Sintetišu se de novo

Većina mediatora se vezuje zao receptore na ćelijskoj membrani, ali neki imaju i direktnu enzimsku ili toksičnu activnost




 
Vazoaktivni amini

•   Histamin
Nalazi se u mast ćelijama, bazofilima i Tr. Oslobadja se u odgovoru na oštećenje tkiva, delovanjeC3a i C5a, s IL-1 i IL-8. Stimuliše dilataciju arteriola i kontrakciju endotela venula (posredstvom H1 receptora). Dovodi do širenja interendotelnih prostora sa povećanjem vaskularnog permeabiliteta

•   Serotonin
Nalazi se u Tr. Oslobadja se pri agregaciji Tr. Vazoaktivni efekti su slični histaminu



Kininska kaskada
Dovodi do formaranja bradikinina. Bradikinin uzrokuje povećanje vaskularnog permeabiliteta, dilataciju arteriola, kontrakciju glatkih mišića. Vaskularni efekti su slični histaminu. Bradikinin ima kratak poluživot.

Sistem koagulacije
Ključ aktivacije je FAKTOR XII. Krajnji resultat je FIBRIN.


Sistem komplementa
•   Uloga u imunosti (C5-9 kompleks) - kompleks koji “napada” membranu (MAC C5-9) - MAC “napad” i “Buši” rupu u membrani
•   Uloga u inflamaciji (c3a and c5a) - vaskularni efekti ( vaskularnog permeabiliteta i vazodilacija, Slično histaminu), aktivacija lipoksigenaznog puta metabolizma AA (c5a), aktivacija Le, adhezija i hemotaksa (c5a), fagocitoza (c3b deluje kao opsonin i indukuje fagocitnu aktivnost ćelija koje imaju receptor za c3b)
Arahidonska kiselina (AA)

   AA je komponenta fosfolipida ćelijskemembrane. Metabolizmom AA nastaje različni metaboliti koji uzrokuju različite biološke efekte. Metaboliti arahidonske kiseline su lokalni hormoni. Deluju lokalno na mestu nastanka. Karakteriše ih brzo propadanje ili razgradnja.
   AA se oslobadja iz ćelijske membrane pod dejstvom fosfolipaza koje aktivišu različiti stimulusi i/ili inflamatorni mediatori. Metabolizam AA se odvija putem dva glavna puta označena prema enzimima koji iniciraju reakcije; lipooksigenaza i ciklooksigenaza. Lipoksini su nedavno otkriveni produkti metabol AA koji nastaju kao rezultat interakcije Tr sa Le.
   Metaboliti Arahidonske kiseline učestvuju u svim aspektima akutne inflamacije. Anti-inflamatorni agensi deluju na metabolizam AA (Aspirin i Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAID’s) - Ciklooksigenazni put. Steroidi, delimično, inhibišući fosfolipazu A2)



Putevi metabolizma arahidonske kiseline

 
•   Lipoksigenazni
–   HETE
•   hemotaksa
–   PETE
•   Stvaranje leukotrijena
–   Leukotrijeni
•   Vazokonstrikcija
•   Bronhospazam
•   Povećan vaskularni    permeabilitet
 
•   Ciklooksigenazni
–   Prostaglandini
•   Vazodilatacija
•   Povećan vaskularni    permeabilitet
–   Prostaciklini
•   Vazodilatacija
•   Inhibišu agregaciju Tr
–   Tromboksan A2
•   Vasokonstrikcija
•   stimuliše agregaciju Tr
 
 
Lipoksigenaza
–   HETE, PETE, Leukotrijeni
•   Spazam (Vazo, Bronho)
 
Ciklooksigenaza
–   Prostaglandini – EDEM
–    PGD2, PGE2, PGF2 su Vazodilatatori
–   Prostaciklini vs. TXA2
•   Vazodilatacija vs .Vazokonstrikcija
•   Agregaciju Tr inhibiše  vs. indukuje

 
Faktor aktivacije trombocita,
 engl.  Platelet-Activating Factor (PAF)

To je medijator koji takodje fosfolipaze oslobadjaju iz fosfolipida. Indukuje agregaciju Tr, Izaziva vazokonstrikciju i bronhokonstrikciju. 100 doo 1,000 puta je potentniji od histamina u indukciji vazodilatacije i vaskularne permeabilnosti. Povećava adheziju leukocita, hemotaksu, degranulaciju i oksidativni “prasak”


NO

•   NO je solubilni slobodni radikal u gasovitom stanju
•   Širok spektar funkcija (mnoge nisu vezane za inflamaciju)
–   Vazodilatacija
–   Toksičan za infektivne mikroorganizme
–   Smanjuje migraciju leukocita na mesto inflamacije i tako smanjuje inflamacijski odgovor
–   Smanjuje agregaciju i adheziju Tr
•   Sintetišu ga magrofage i endotelne ćelije  (sinteza se povećava pod uticajem IL-1, TNF i IFN)
•   Ima kratak poluživot
•   Efekti su kratkog dometa


ROS

•   Odgovorni za nastanak oštećenja tkiva
–   Direktno oštećuju endotelne ćelije
–   Oštećuju ekstracelularni matriks aktivacijom proteaza
–   Oštećuju druge tipove ćelija (npr., eritrocite, ćelije tumora)



Lizozozomni konstituenti

•   Neutralne Proteaze -  Elastaze, kolagenaze itd. Razlažu komponente ekstracelularnog matriksa uzrokuju destruktivna, deformišuća tkivna oštećenja


 
Citokini

Citokini su polipeptidi koje sekretuju ćelije. Oni regulišu ponašanje ćelija. Mogu imati autokrine, parakrine ili endokrine efekte. Ovi “modifikatori biološkog odgovora” se intezivno ispituju za terapijsku upotrebu u kontroli inflamatornog odgovora.

IL-1 - Postoje IL-1a & IL-1b. Indukuje sintezu TNF, IL-6 i drugih medijatora inflama.
   IL-1 Receptori  - Postoje dva tipa receptora (RI and RII). IL-1RI je nadjen na T i B limfo¬citima, fibroblastima, keratinocitima, ćelijama endotela, hondrocitima, hepatocitima, sino¬vijskim ćelijama.  IL-1RII je nadjen na B limfocitima, neutrofilima, ćelijama kostne srži. Iako oba tipa receptora vezuju oba IL-1, smatra se da oni  mogu da posreduju u različitim biološkim funkcijama. Postoji i treći nesignalni receptor, koji verovatno ima regulatornu ulogu.

IL-6 - Stimuliše mnoge tipove ćelije, stimuliše sintezu proteina akutne faze u jetri. On je endogeni pirogen.
 
TNF familija
Limfotoksin-a (LTa) = TNFb. Jedan je od glavnih medijatora akutne inflamacije. U velikim količinama glavni uzročnik  sistemskih komplikacija, kao što je šok. TNFa  produkuju monociti, makrofage, dendritske ćelije, TH1 ćelije. TNFa se sekretuje, ali je takodje aktivan u membranski-vezanoj formi.

Glavne funkcije TNFa:

 
1.   Stimuliše ćelije endotela da produkuju se¬lek¬tine i ligande za leukocitne in¬tegrine tokom dijapedeze           
2.   Stimuliše ćelije endotela i makrofage da produkuju hemokine
3.   Stimulišu makrofage da sekretuju IL-1
4.   Aktiviše neutrofile
5.   Indukuje sin proteina akutne faze u jetri
6.   Kahektiči faktor (indukuje proteolizu i katabolizam lipida u mišićima)
7.   Citotoksičan za ćelije nekih tumora
8.   Deluje na hipotalamus  groznica i pospanost

2 tipa receptora: Jedan ima ”Death Domain” i odgovoran je za citotoksičnost; Drugi deluje preko NF-kB i  učestvuje u procesima ćelijske aktivacije/diferentiovanja.

Citokini produkovani od strane monocita/makrofaga: TNF, IL-1,  IL-6 indukuju sistemski inflamatorni odgovor i smatraju se odgovornim za nastanak sledećih simptoma i znakova: groznica,  broj leukocita, sinteza proteina akutne faze, gubitak apetita, zamor i pospanost i bol u mišićima i zglobovima

Prekomerna produkcija inflamatornih citokina može da dovede do razvoja sindroma sistemskog inflamacijskog odgovora [System Inflamatory Response  Sindrom,  SIRS]:
    vaskularnog permeabiliteta, koji vodi do smanjenja volumena krvi i
   vazodilatacija sa smanjenim krvnim pritiskom i perfuzijom tkiva,
što sve vodi do razvoja disfunkcije organa (MODS), šoka i smrt.
PREGLED MEDIJATORA PREMA EFEKTIMA KOJE IZAZIVAJU

•    vaskularnog permeabiliteta: histamin, C3a, C5a, PAF, bradikinin, LTC, LTD, LTE
•   Hemotaksa: C5a, LTB4, hemokini
•   Vazodilatacija: NO, PGI2
•   Sistemski znaci: TNF, IL-1, IL-6
•   Bol: bradikinin, prostaglandini
•   Destrukcija tkiva: leukocitni lizozomni enzimi, NO, O2-



Ishod akutne inflamacije

•   Ozdravljenje ad integrum (lobarna pneumonija)
•   Fibroza (ožiljavanje) (infarkt srca)
•   Formiranje abscesa
–   Absces = ‘Omedjenja kolekcija gnoja’
•   Progresija u hroničnu inflamaciju




 



 

ALIMS :: Ministarstvo zdravlja :: Farmaceutska komora :: RFZO :: Farmaceutski fakultet
Sajt info: Politika privatnosti :: Uslovi koriscenja :: Disclaimer
Tekstovi objavljeni na ovom sajtu su autorsko delo i zajednicko vlasnistvo vlasnika www.farmaceuti.com sajta i autora tekstova. Dalja distribucija tekstova dozvoljena je iskljucivo u nekomercijalne svrhe i uz jasno citiranje izvora i autora poruke, kao i internet adrese na kojoj se original nalazi. Za sve ostale vidove distribucije, obavezni ste da prethodno zatrazite odobrenje od vlasnika www.farmaceuti.com sajta ili autora teksta. Kompletnu odgovornost za sadrzaj objavljenih tekstova kao i posledice koje mogu nastati usled objavljivanja snose iskljucivo njihovi autori, ciji je pseudonim oznacen pored sadrzaja teksta.
Copyright © 2006-2019 "Farmaceuti.com", all rights reserved - sva prava zadrzana