posao spisak apotekacenovnik lekovakontakt

Author Topic: Poremecaji disanja  (Read 19811 times)

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Offline Bred

  • The S[h]ef
  • Administrator
  • Doktor daktilografskih nauka
  • *******
  • Posts: 17763
  • Gender: Male
  • Ekser koji se istupi sam sebe bruka
    • Farmacija forum
Poremecaji disanja
« on: 15-12-2006, 09:49:24 »

POREMEĆAJI DISANJA

Zahvaljujući radu pluća, održava se HOMEOSTAZA O2 i CO2 u krvi

Optimalne vrednosti:
parcijalnog pritiska O2  (9,3-14,7 kPa), odnosno
parcijalnog pritiska CO2 (4,8-5,9 kPa)

Fiziološka ventilacija i perfuzija alveolarnih prostora omogućava urednu oksigenaciju venske krvi i izlučivanje CO2. Prenos kiseonika i  CO2 kroz alveolo-kapilarnu membranu i njihovo vezivnje u krvi su bitno različiti. CO2 je 20 x rastvorljiviji u vodi od kiseonika i toliko puta brže difunduje. Kriva disocijacije CO2 je strma pa se pri malim promenama parcijalnog pritiska CO2 u plućima znatno promeni zasićenje krvi s CO2 i PaCO2.  Promene ventilacije jako utiču na PaCO2. Disocijacijska kriva kiseonika je sigmoidna i u ravnom delu se asimptomatski približava 100% zasićenju krvi kiseonikom.  Potrebne su velike ventilacijske promene da bi nastalo znatnije smanjenje zasićenja krvi kiseonikom. (Pri smanjenju ventilacijskog volumena na polovinu, PaO2 se smanji na 8 kPa, ali je zasićenje krvi kiseonikom još uvek 90%. Slično, hiperventilacijom, se ne može znatnije povećati zasićenje krvi kiseonikom, jer je ono pri normalnoj ventilaciji 95%.

Različite bolesti remete osnovnu funkciju pluća - održavanje HOMEOSTAZE O2 I CO2 u krvi bilo da menjaju alveolarnu ventilaciju, razmenu kiseonika i CO2 na nivou alveolo-kapilarne membrane ili plućni krvotok.

Ako je parcijalni pritisak O2 u krvi smanji ispod optimalnih vrednosti govorimo o hipoksemiji  i ona može, a ne mora, biti praćena smanjenjem parcijalnog pritiska O2 u tkivu (hipoksija).

Hipoksemija

Hipoksemija  nastaje zbog: hipoventilacije (najčešće),  poremećaja difuzije gasova, poremećaja odnosa ventilacije i perfuzije pluća, desno-levog šanta (patološkog mešanja venske i arterijske krvi), udisanja vazduha sa niskim parcijalnim pritiskom kiseonika.

Hipoventilacija se definiše kao stanje u kojem se alveolarni prostori ne pune sa dovoljno vazduha, pa je stoga poremećena oksigenacija krvi u plućnim kapilarima i odstranjivanje CO2. Može nastati zbog:

1) oštećenja respiratornog centra u nekim bolestima (cerebrovaskularni inzult, povrede moždanog stabla, bulbarni poliomijelitis), pri davanju anestetika, psihofarmaka (npr. barbiturati, fenotiazini, meprobamat) i opiatnh analgetika (npr. morfin);
2) neuromuskularnih bolesti koje oštećuju disajnu muskulaturu (mijastenija gravis, tetanus, poliomiozitis, mišićne distrofije);
3) povrede grudnog koša i
4) uznapredovale bolesti plućnog parenhima i disajnih puteva.
 
Hipoksemija dovodi do oštećenja funkcije CNS-a (javlja se glavobolja, mentalna konfuznost, agitiranost, zatim pospanost koja progredira do kome), izaziva vazokonstrikciju plućnih krvnih sudova sa razvojem plućne hipertenzije koja opterećuje desnu polovinu srca, te može dovesti do njene insuficijencije. Insuficijencija desnog srca, uz smanjenu oksigeniranost koronarne krvi, uslovljava razvoj insuficijencije i druge polovine srca. Javlja se cijanoza (plavičasta boja) usana, oralne mukoze i ležišta nokta (kada se saturacija hemoglobina kiseonikom, u osobe sa normalnom koncentracijom hemoglobina, smanji za 75%.


Hiperkapnija

Sva stanja koja dovode do hipoksemije mogu dovesti i do povećanja parcijalnog pritiska CO2 u arterijskoj krvi (hiperkapnije). Hiperkapnija dovodi do respiratorne acidoze, menja osetljivost respiratornog centra (podešava ga na viši nivo parcijalnog pritiska CO2, pa jedini podražaj za respiraciju postaje podražaj perifernih hemoreceptora hipoksemijom). Uzrokuje vazodilataciju moždanih krvnih sudova (javlja se glavobolja), poremećaj svesti od pospanosti do tzv. CO2 narkoze.


Hipokapnija

Sniženje parcijalnog pritiska CO2 u krvi označava se terminom hipokapnija. Najčešći uzrok hipokapnije je hiperventilacija (ventilacija koja je veća od one koja je potrebna za odklanjanje matabolički stvorenog CO2). Hiperventilacija nastaje zbog podražaja respiratornog centra: u bolestima centralnog nervnog sistema (npr. meningitis, encefalitis), pri različitim povredama, u psihogenim poremećajima (npr. stanje straha), u groznici, metaboličkoj acidozi, hipoksiji, usled nekih plućnih bolesti, davanja nekih lekova (npr. salicilati, adrenalin) itd.

Hipokapnija dovodi do respiratorne alkaloze i vazokonstrakcije moždanih krvnih sudova sa smanjenjem protoka krvi kroz mozak, pa se javljaju simptomi ishemije mozga.


Opstruktivni poremećaji ventilacije

Nastaju pri suženju traheobronhijalnog stabla i povećanju otpora strujanju vazduha. Kada se ukupan poprečni dijametar disajnih puteva, na bilo kom nivou, smanji za 50-60% javlja se dispneja. Kako je ukupan poprečni dijametar disajnih puteva koji su manji od 2mm 1000 puta veći od dijametra dušnika, to proces na nivou malih disajnih puteva mora biti jako razvijen da bi izazvao opstrukciju istovetnu procesu u dušniku.

Najčešći uzrci obstrukcije centralnih disajnih puteva (područje izmedju glotisa i karine) su ožiljno tkivo, tumori, pritisak okolnih organa i traheomalacija, a obstrukcije manjih disajnih puteva: hronični bronhitis i emfizem pluća (hronična obstruktivna bolest pluća, COLD) i bronhijalna astma.
 
Hronična obstruktivna bolest pluća
eng. Chronic Opstrictive Lung Disease - COLD or Chronic Opstrictive Pulmonary Disease COPD

Prema definicija koju je dao GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease): COLD karakteriše smanjen protok vazduha kroz disajne puteve (koji nije  kompletno reverzibilan. Obstrukcija disajnih puteva je progresivna i povezana sa abnormalnim inflamatornim odgovorom pluća na toksične agense u vazduhu.

U kliničkoj slici COLD, kod različitih pacijenata, kao i u jednog pacijenta u različitim stadijumima bolesti, u različitom stepenu, participiraju manifestacije: hroničnog obstruktivnog bronhitisa, obstruktivnog bronhiolitisa, emfizema (u emfizemu dolazi do postepene destrukcije alveolarnih septi  (proširenja disajnih puteva distalno od terminalne bronhiole) i plućnog kapilarnog korita što dovodi do smanjene sposobnosti oksigenacije krvi)

Faktori rizika za COLD uključuju: faktore iz okruženja, faktore poreklom iz domaćina (individualna podložnost), interakciju faktora domaćina i sredinskih faktora. > 80% se povezuje sa pušenjem. Duvanski dim nije iritans za gornje disajne puteve što omogućava duboku inhalaciju bez da to izazove jasan diskonfor. Duvanski dim je toksični iritans za donje disajne puteve i alveole: gasna komponenta (nadražujući gasovi - fenol, katehol, itd. metabolički otrovi- cianidi, ugljen monoksid, itd. oksidantni gasovi (npr. NOx) i slobodni radikali - 1017 slobodnih molekula radikala u svakom udahnutom dimu), čestice (respirabilne čestice – mešavina finih (<2.5 uM) i  ultrafinih  (<0.1 M) čestica, toksične organ¬ske hemikalije adsorbovane na površinu čestica, policiklični  aromatski  hidrokarboni  (PAHs) i dr.)

Profesionalna  COPD
15% vezano za profesionalnu dispoziciju i to: Bbiološkoj prašini - radnici u pamučnoj idustriji (bisinoza), štamparski radnici, radnici u pilanama. Neorganskoj prašini - rudari u rudnicima uglja, radnici u kamenoloima, tunelski radnici. Visokim nivoima ‘benigne’ (ne-fibrogene) prašine - ‘benigna’ nije benigna pri ekspoziciji višim nivoima. Visoki nivo -->onaj koji ima isti ili veći efekat na FEV1 nego pušenje. Duvanski dim u okruženju. Smogu.

Faktori rizika poreklom iz domaćina
   Genetska podložnost - nedostatak inhibitora proteaza  (Pi) i drugi genetski faktori
   Fenotipska podložnost - poremećaj u razvoju pluća – češće se javlja u osoba koje na rodjenju imaju manju TT

Genetski faktori rizika za COLD:
•   Genetska podložnost za COLD - samo 15-20% aktivnih pušača razvije klinički manifestnu COLD. COLD pokazuje tendencu da se javlja familijarno
•   Nedostatak alfa-1-antitripsina (AAT)  - pretstavlja glavni genetski faktor rizika za COLD
   AAT je mali peptid čiju sintezu kodira jedan genski lokus Pi (inhibitor proteaze)
•   Normalan Pi M gen (93% genska frekvenca) - gen kodira sintezu proteina - aktivnog inhibitora  proteaze (antiproteinaze, antiproteaze). Produkuje se u jetri; deponuje u plućima. Vezuje se za hidrolitičke proteaze makrofaga ili neutrofila, kao što je elastaza. 1:1 kompleks dovodi do inhibicije proteaze – ima limitirani kapacitet.
•   Hereditarne genetske mutacije (najčešće u Severnoj Evropi) - hipoaktivan (60% normalnog) Pi S gen (5% genska frekvenca) , defektan (20% normalog) Pi Z gen (2% genska frekvenca)

Hipersekrecija mukusa u COLD
Hipersekrecija mukusnih žlezda može biti izazvana nervnim mehanizmima (oslobadjanje Ach iz holinergijskih nn. i substance P –SP  iz senzornih nn.) Najznačajniji stimulus za sekreciju mukusa je elastaza iz aktivisanih neutrofila (NE) i  ligandi  za  receptor za epitelni faktor rasta (EGF), kao što je transformišući faktor rasta-alfa (TGF-alpha). Nekoliko stimulusa za hipersekreciju mukusa, kao što su pušenje i ROS, takodje stimulišu receptore za  EGF.

Oksidativni stres i inflamacija u COLD
   Oksidativni stres u plućima nastaje zbog pušenja i delovanja čestica prašine/gasova
   ROS - (oxidantni gasovi i slobodni radikali)
   ultrafine čestice u plućima stimulišu produkciju ROS u makrofagama  & neutrofilima
   Oksidativni stres izazvan ROS (O2- H2O2 OH- ONOO-) ima značajnu ulogu oksidativnom oštećenju ćelija i fibroznih proteina (npr. elastina) u COLD
   Oksidativno oštećenje antiproteaza (npr. AAT, TIMPs)
   Smanjenja sadržaja protektivnih antioksidanata u tkivu pluća (npr. glutation)
   Oksidativni stres aktiviše nuklearni faktor kapa-B (NF-kB)
   genetski ¨switch¨ -- reguliše ćelijski inflamacijski odgovor na infekciju/oštećenje
   NF-kB aktiviše (switches on) gene za inflamacijske citokine
   Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) --> indukcija  pro-oksiidantnih enzima
   Hemokini koji hemotaksijski privlače neutrofile
   Interleukin-8 (IL-8) i leukotrieni (LTB4)
   Indukuje snažan citotoksični (Th1) odgovor u imunskim ćelijama pluća
   activiše makrofage; neutrofile; citotoksične (CD8+) T-limfocite

Proteaze-antiproteaze imbalans
   Pri ekscesnom oslobadjanju proteaza iz aktivisanih makrofaga i neutrofila
   Količina aniproteaza može biti nedovoljna da neutrališe višak proteaza
   Neutrofilna Elastaza (NE)
   Mora biti neutralisana alfa-1-antitripsinom (AAT) da se izbegne COLD
   nedovoljno AAT --> degradacija proteina elastina i kolagena
   Količina NE:AAT kompleksa je  u pacijenata sa emfizemom
   Degradacija elastina je povećana u pušača sa najtežim oblikom COLD
   Metaloproteinaze matriksa (MMP)
   Sekretuju ih aktivisane makrofage (kao i neutrofili) -- MMP12 je glavna proteinaza
   Povećano je stvaranje i MMP1 (kolagenaze) & MMP9 (gelatinaze) u emfizemu
   MMPs degradacijom proteina mogu da generišu hemotaksijske peptide
   Degradacijski produkti elastina su potentni proinflamacijski medijatori
   Privlače više makrofaga i neutrofila
   MMPs inhibišu 3 TIMPs (tkivni inhibitori  metaloproteinaza matriksa)
   TIMP-1, TIMP-2,TIMP-3
 
COLD u pušača
3 bazična mehanizma oštećenja
   epitel bronhiola i alveola --  direktan toksični efekat
   mukociliarni (MC) eskalator – oštećenje i disfunkcija
   alveorani makrofagi i neutrofili – povećan broj i aktivnost
Razvoj COLD u pušača je postepen, progresivan i sekvencijalan
   Rane patološke promene su generalno reverzibilne
   Kasne promene su uglavnom ireverzibilne
Pušenje je tipično glavni, ali ne JEDINI uzrok COLD
   U pušača  profesionalna ekspozicija dodatno pomaže nastanak COLD
   Ex-pušači imaju ekstra rizik ako su profesionalno eksponirani delovanju prašine
   Oni koji nikad nisu pušili su najmanje osetljivi, ali visok nivo prašine može da izazove COLD

COLD patogeneza – pušenje


Stadijum 1 -  ciliostatski i ciliotoksični efekti
   Ciliostaza -- akutna reverzibilna inhibicija ciliarne funkcije (cianid, CO)
   Deciliacija – gubitk cilija sa apikalne površine cilijalnog epitela (fenol, katehol)
   Ćelije epitela mogu da regenerišu cilije
   Ciliotoksični efekti su reverzibilni ako prestane pušenje
   Oštećenje MC eskalatora


Stadijum 2  - hronična inflamacija i hipersekrecija mukusa
   Hronična mukozna inflamacija (pušački bronhiolitis)
   Suženje disajnih puteva (reverzibilno)
   Hipersekrecija mukusa
   Hiperaktivnost i hipersekrecija mukusnih žlezda
   Ekscesna produkcija mukusa
   Akumulacija mukusa u malim disajnim putevima


Stadijum 3 – mukozna metaplazija
   Hiperplazija bazalnih ćelija -- broj epitelnih bazalnih ćelija u omotaču disajnih puteva
   Epitelna proliferacija i hiperplazija (Može da pretstavlja predispoziciju za razvoj kancera pluća)
   Proliferacija fibroblasta --> fibroza bronhiola
   Permanentno suženje malih disajnih puteva
   Skvamozna metaplazija -  promene u ćelijskoj struktiri mukoznog omotača
   Ćelije cilijarnog mukoznog epitela se zamenjuju ćelijama skvamoznog epitela
   Permanentna destrukcija MC eskalatora
    broj ćelija koje sekretuju mukus - peharaste ćelije ( goblet cells);
    količina mukusa
    viskozitet mukusa
    stvaranje plućnog surfaktanta u disajnim putevima

 
Stadijum  4 - staza mukusa i hronična infekcija
   Staza mukusa
   Mukus ne može da bude odstranjen iz malih disajnih puteva
   Bakterijska superinfekcija
   Oportunističke bakterije rastu i stvaraju debeo sloj purulentnog mukusa
   Akutne respiratorne infekcije dovode do egzacerebracije (npr. influenca)
   Hronični bronhitis -- hronični “pušački’ kašalj sa ekspektoracijom purulentnog sputuma
   Bronhiolitis & bolest malih disajnih puteva – kašalj neefikasan u uklanjanju mukusa
   Prekomerna aktivacija fagocita
   Povećava se broj makrofaga i neutrofila
   Neutrofili i Mo imigriraju u pluća --> Mo se transformišu u makrofage
   Makrofage se dele u alveolama
   Aktivacijom plućnih fagocita (‘angry‘ macrophages) dolazi do
   ‘Killing action’ produkcijom snažnih oksidanata --> ‘oxidative stress’
   Hipersekrecije snažnih hidrolitičkih enzima --> proteolitičko oštećenje
   Borba protiv infektivnog agensa – nekada dovodi so oštećenja tkiva pluća (‘by-stander effect’)


Stadijum 5 – oštećenje alveola i malih disajnih puteva
   Emfizem
   Ekscezna inflacija alveola usled proteolitičke destrukcije elastina u zidu alveola
    razmena gasova zbog oštećenja alveolarnih kapilara
   Izražena destrukcija plućnog parenhima (‘moth-eaten’ pluća)
Emfizem se definiše kao destrukcija disajnih puteva distalno od terminalne bronhiole. Emfizem uključuje postepenu destrukciju alveolnih septi i alveolarnog kapilarnog korita, što vodi smanjenoj sposobnosti oksigenacije krvi. Organizam kompenzatorno smanjuje minutni volumen srca i dolazi do hiperventilacije. Izmenjen odnos ventiaciono (V)/perfuzionog (Q) odnosa dovodi do relativno smanjenog protoka krvi kroz relativno dobro oksigenisana pluća sa relativno normalnim parcijalnim pritiscima gasova u plućima. S obzirom na smanjen minutni volumen srca, ostatak organizma pati zbog tkivne hipoksije.
   Povećanje komplijanse pluća
   Pluća pokazuju malu rezistencu na (prekomernu) inflaciju u inspirijumu
   Smanjena je sposobnost pluća da se izduvaju u ekspirijumu
   Gubi se trzajni elasticitet (recoil elasticity) u malim disajnim putevima i alveolama
   Degradacija elastina u zidu malih disajnih puteva i zidu alveola
   Kolaps malih alveola (atelektaza)
   Gubitak strukturne veze sa plućnim parenhimom
   Gubitak ¨trzajnog elasticiteta¨ (recoil elasticity)
   Oštećenje plućnog surfaktanta (oštećenje ćelija tipa-2)

 
Stadijum 6 – klinički manifestna bolest i njena progresija
   Klinička progresija COPD
   Stalno pogoršanje – prestanak ekspozicije usporava ali ne zaustavlja razvoj
   Primarne patološke konsekvence COLD
   Disajni putevi
   Hronična inflamacija mukoze, oštećenje epitelnih ćelija disajnih puteva
   Hipersekrecija mukusa, akumulacija mukusa
   Staza mukoza i bakterijska superinfekcija
   Plućni parenhim
    kapactet za razmenu gasova
   Gubitak trzajnog elasticiteta (¨recoil elasticity¨) alveola i malih disajnih puteva
   Gubitak alveolarnih kapilara (‘capillary block’)
   Sekundarne patološke posledice teškog oblika COLD (bronhitični)
   plućna hipertenzija -  vaskularna rezistenca zbog kapilarnog oštećenja
   cor pulmonale – desnostrana srčana insuficijencija zbog prekomerne plućne hipertrnzije
   policitemija -  br Er u krvi zbog hipoksemije


A s t m a

Astma je hronična inflamacijska bolest disajnih puteva koju karakteriše povećana osetljivost traheobronhijalnog stabla na različite stimuluse. Patofiziološki, karakteriše se široko rasprostranjenim suženjem disajnih puteva koje prolazi spontano ili nakon terapije. Klinički, karakteriše se napadima dispneje, kašlja  i  “sviranja” u  grudima. U astmi se periodi akutnih egzecerebracija smenjuju sa periodima bez simptoma. Tipično, većina napada traje kratko, nekoliko minuta do sati, i klinički izgleda da pacijent kompletno ozdravi nakon napada. Medjutim, mogu se javiti i faze u kojima se kod pacijenta svakodnevno javlja izvesan stepen obstrukcije disajnih puteva.  Ova faza može biti relativno blaga, sa i bez teških  superponiranih  napada, ali može imati  i  znatno ozbiljniji tok sa teškom obstrukcijom koja perzistira danima ili nedeljama ( status asthmaticus).

Javlje se u svim uzrastima, uglavnom u ranom životnom dobu. Oko 50% svih slučajeva se razvija pre 10. godine života, oko 30% pre 40.  god. U dece dečaci i devojčice obolevaju u odnosu 2:1,  s tim što se ova razlika se gubi do 30. godine.

Etiološki, astma je heterogeno oboljenje i genetski (atopija) i sredinski faktori (virusi, profesionalna ekspozicija, alergeni) imaju ulogu u nastanku i održavanju.

Atopija je najvažniji pojedinačni faktor rizika za razvoj astme. Alergijska astma je obično povezana sa: ličnom i/ili familijarnom istorijom alergijskih bolesti kao što su rinitis, urtikarija, ekcem; pozitivnim kožnim reakcijama na intradermalno ubrizgavanje ekstrakta Ag prisutnih u vazduhu;  nivoom IgE u serumu; i/ili pozitivnim odgovorom na testove provokacije uključujući i inhalaciju specifičnih Ag.

Značajan broj obolelih nema u ličnoj i porodičnoj anamnezi podatke o alergiji, ima negativne kožne probe i normalan nivo IgE u serumu, tako da se u njih ne može govoriti o bolesti koja je posredovana imunskim mehanizmima, već se kaže da u njih postoji idiosikratska astma ili neatopijska astma.

Mnogi pacijenti imaju bolest koja se jasno ne uklapa ni u jedan od prethodna 2 oblika već pripada posebnom, tzv. mešovitom obliku i pokazuje karakteristike oba prethodna oblika. Generalno, astma koja se javlja u ranom životnom dobu, obično, pripada alergijskom obliku, dok ona koja se javlja u kasnijem životnom dobu pripada nealergijskom ili mešovitom obliku.

Stimulusi koji izazivaju akutne napade mogu se podeliti u nekoliko kategorija: alergijski, farmakološki, sredinski, profesionalni, infektivni, vezani za vežbanje, emocionalni.

Alergijska astma

U osnovi stoji IgE odgovor kontrolisan T i B limfocitima i aktivisan interakcijom antigena (alergena, Ag) sa IgE molekulima vezanim za mastocite.  Epitel disajnih puteva i submukoza sadrže dendritične ćelije koje preuzimaju i procesuju Ag. Nakon preuzimanja Ag dendritične ćelije migriraju u lokalne limfne čvorove gde prezentuju “materijal” T ćelijama. U odgovarajućem genetskom okruženju, interakcija izmedju Ag i naïvnih T ćelija (THO) u prisustvu IL-4 vodi do diferencijacije ovih ćelija u ćelije TH2 subpopulacije. Ovaj proces ne samo da pomaže razvoj inflamacije u astmi, već uzrokuje “switch” u  B limfocitima tako da umesto antitela (Abs) klase IgG i IgM produkuju IgE Abs.

IgE koje sekretuju B ćelije cirkulišu krvlju dok se ne vežu za visoko afinitetne Rc na mastocitima i nisko afinitetne Rc na bazofilima. Većina Ag koji izazivaju astmu potiču iz vazduha i da bi doveli do senzitacije njihova koncentracija mora biti relativno visoka u vazduhu, tokom dužeg vremenskog perioda. Nakon senzitacije čak i male količine Ag mogu provocirati napad.

Alergijska astma se  javlja
   Sezonski (vezano za sezonsku pojavu nekih Ag u vazduhu).
   Nesezonski (usled alergije na perje, kućnu prašinu, grinje i druge Ag koji su prisutni kontinualno).

Ekspozicija Ag tipično dovodi do brzog odgovora, tzv. rane reakcije; obstrukcija disajnih puteva se razvija u toku nekoliko minuta i prolazi. (Inhalirani Ag provocira akutni napad kao rezultat Ag-Ab reakcije na površini plućnih mastocita sa posledičnim stvaranjem i oslobadjanjem medijatora rane hipersenzitivnosti.)

U 30 - 50% pacijenata javlja se i sekundarni talas bronhokonstrikcije, tzv. kasna reakcija, razvija se 6 - 10 h kasnije. (Ranije se verovalo da kasna reakcija ima ključnu ulogu u razvoju  reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. Danas se zna da TO NIJE TAKO). U malog procenta dolazi samo do kasne reakcije. Ranije se verovalo da kasna reakcija ima ključnu ulogu u razvoju  reaktivnosti disajnih puteva nakon ekspozicije Ag. Danas se zna da TO NIJE TAKO.

Aktualna hipoteza pretpostavlja da vrlo male antigenske čestice prodiru u pluća i dolaze u kontakt sa mastocitima koji su “umetnuti” u epitel luminalne površine centralnih disajnih puteva. Subsekventna produkcija medijatora i citokina dovodi do prethodno opisanih posledica.
 
Nealergijska astma

Farmakološki stimulusi

Akutni napadi se najčešće povezuju sa uzimanjem aspirina, bojenih agenasa kao što su tartrazini, adrenergičkih antagonista, sulfirajućih agenasa. Tipičnil aspirin-sensitivni respiracijski sindrom primarno pogadja odrasle osobe, mada može da se javi i u dece. Počinje vazomotornim rinitisom koji se nastavlja u hiperplastični rinosinusitisom sa nazalnom polipozom, iza čega se javlja astma. Pri ekspoziciji vrlo malim količinama aspirina dolazi do okularne i nazalne kongetije i akutne, često vrlo teške opstrukcije disajnih puteva. Pokazana je “cross-reactivity” aspirina sa drugim NSAIDs (indometacin, fenoprofen, naproksen,ibuprofen i fenilbutazone) koji inhibišu cikclooksigenazu tip 1. NSAIDs kao što je acetaminofen natrijimsalicilat, salicilamid i propoksifen se dobro tolerišu.
   Mehanizam posredstvom kojeg aspirin i drugi lekovi iz iste grupe indukuju bronhospazam se sastoji u hroničnoj prekomernoj sekreciji leukotriena, koji aktivišu mastocite. Neželjeno delovanje aspirina može se izbeći davanjem blokatora sinteze leukotrijena ili blokatora receptora za leukotrijene.
   Adrenergički agonisti (čak i selektivni beta1 agensi u većim dozama) dovode do obstrukcije disajnih puteva u osoba sa astmom i u drugih osoba sa povećanom reaktivnosti disajnih puteva, te njihovo davanje ovim osobama treba izbegavati.

Sredinski faktori

Napadi vezani za klimatske uslove koji dovode do koncentrovanja štetnih agenasa u vazduhu. Mogu se javiti u zdravih osoba (ali su posebno pogodjene osobe sa astmom i drugim respiratornim bolestima) koji žive u zonama velikog industrijskog zagadjenja ili gusto naseljenim urbanim zonama i napadi se obično povezuju sa temperaturnim inverzijama i atmosferskim promenama koje dovode do stagnacije vazdušnih masa. Najpoznatiji aerozgadjivači koji se dovode u vezu sa ovim napadima su: ozon, azot dioksid, sumpor dioksid.

Profesionalna ekspozicija

Profesionalna astma je značajan medicinski problem. Pokazano je da brojne hemijske substance koje se koriste u industriji mogu dovesti do akutne i hronične obstrukcije disajnih puteva. Generalno, ovi hemijski agensi se dele na:
   agense velike molekulske težine za koje se smatra da indukuju astmu imunskim mehanizmima: drvena i biljna prašina, farmaceutski agensi (antibiotici, piperazini, cimetidin), biološki enzimi (deterdženti za pranje, pankreasni enzimi, Bacillus subtilis), prašina, serumi i sekreti koji vode poreklo od životinja i insekata (laboratorijske životinje, pilići, rašići, muve, ose, moljci)
   agense male molekulske težine koji deluju kao hapteni ili uzrokuju oslobadjanje bronhokonstriktornih substanci: soli metala ( platine, hroma, vanadiuma, niklal), industrijske hemikalije i plastika

Infekcije

Respiratorne, i to virusne, infekcije su najčešči stimulus za akutnu egzecerebraciju astme. U mladje dece respiratorni sincicijskil virus i virus parainfluenze su najznačajniji agensi. U starije dece i odraslih, najznačajniju ulogu imaju rinovirus i virus influence. Sama kolonizcija traheobronhijalnog stabla nije dovoljna da izazove akutni napad bronhospzma, već se asmatični napadi javljaju  onda kada su prisutni simptomi infekcije respiratornog trakta ili su bili prisutni. Virusne infekcije mogu aktutno i hronično da destabilizuju astmu, i pretstavljaju možda jedini stimulus koji može da da konstantne simptome koji traju nedeljama. Mehanizam kojom virusi izazivaju egzacerebraciju astme mogu se povezati sa produkcijom citokina u T ćelijama koji potenciraju infiltraciju inflamacijskih ćelija u već podložne disajne puteve.

Vežbanje

Čest okidač akutnih epizoda astme. Ovaj stimulus se razlikuje od drugih prirodnih stimulusa, kao što su Ag, virusne infekcije, aeropoluenti, jer ne izaziva dugotrajne sekvele i ne povećava reaktivnost vazdušnih puteva. Tipično, napad se javlja nakon vežbanja, a ne tokom vežbanja.

Emocionalni stres

Psihološki faktori mogu da izazovu pogoršanja i poboljšanja astme. Promene kalibra disajnih puteva izgleda da su posredovane modifikacijom vagusne eferentne aktivnosti, ali izgleda i da endorfini imaju značajae. Učešće psiholoških faktora u indukciji i/ili trajanju bilo koje egzacerebracije najverovatnije varira od bolesnika do bolesnika, odnosno u svakog bolesnika od epizode do epizode.



Patofiziološke i kliničke karakteristike astme

nastaju kao rezultat interakcije izmedju rezidentnih i infiltrirajućih inflamacijskih ćelija u epitelu disajnih puteva, inflamacijskih medijatora i citokina.
Ćelije kojima se pripisuje uloga u zapaljenskom odgovoru su mastociti, eosinofili, limfociti,  ćelije epitela disajnih puteva. Epitel disajnih puteva je target i učesnik u inflamacijskoj kaskadi. Posredstvom oslobadjanja medijatora on učestvuje u bronhokonstrikciji i vazodilataciji. Svaki od ovih tipova ćelija može da sekretuje medijatore i citokine koji iniciraju ili amplificiraju akutnu inflamaciju i dovode do dugotrajnih patoloških promena.

Eozinofili imaju značajnu ulogu u infiltraciji vazdušnih puteva. Interleukin (IL) 5 stimuliše oslobadjanje ovih ćelija u cirkulaciju i produžava njihovo preživljavanje. Nakon aktivacije ove ćelije produkuju leikotrijene, oslobadjaju proteine iz granula (glavni bazni proteini i katjonski eozinofilni proteini) i ROS koji mogu da dovedu do destrukcije epitela disajnih puteva, čiji se ostaci onda nalaze u lumenu disajnih puteva kao telašca Creola. Oštećenje epitela dovodi, ne samo to gubitka zaštitne i sekretorne funkcije epitela, već i do povećane produkcije hemotaksijskih citokina, što dalje dovodi do inflamacije. Teorijski, na ovaj način, dolazi i do ekspozicije subepitelskih nervnih završetaka i aktivacije neurogene inflamacije. Uloga eozinofila u uspostavljanju i održavanju hiperresponzivnosti disajnih puteva još uvek se ispituje.

Oslobodjeni medijatori dovode do intenzivne akutne inflamacijske reakcije koja dovodi do  bronhokonstrkcije, vaskularne kongestije, edema, povećanog stvaranja mukusa, oštećenja mukocilijarnog transporta. Intenzivni akutni lokalni odgovor može biti praćen hroničnim.

Remodelovanje:
Destrukcija četkastog epitela disajnih puteva, edem zida disajnih puteva, stimulacija proliferacije fibroblasta, depoziti kolagena u lamini reticularis   bazalne membrane, hipertrofija glatke muskulature, hiperplazija peharastih ćelija.
Terapija

Inhibitori degranulacije mast ćelija: kromoni, ß2-agonisti, Teofilin
Funkcijski i receptorni antagonisti: ß2-agonisti, Teofilin, H1-receptor antagonisti, Cys-LT1 receptor antagonisti, Anti-muskarinski agensi

Kromoni: Mehanizam delovanja
Mehanizam delovanja – još uvek nejasan: inhibicija degranulacije mast ćelija, inhibicija IL-4 indukovane IgE sinteze, inhibicija aktivacije inflamacijskih ćelija (in vitro), lokalni anestetski efekat. Indukuje relaksaciju ometajući influks Ca2+ u ćeliju.

Beta agonisti i ksantini: Mehanizam delovanja
Beta2 Agonisti: ↓ oslobdjanje hemijskih medijatora izazivajući dilataciju posredstvom ↓ Ca2+: C Ca2+ se kada je povećana C cAMP, Via ↑ aktivnosti adenilat ciklaze  → ↑ cAMP koji onda ↓ C Ca2+
Teofilin (redje se sada koristi): Inhibiše  fosfodiesterazu koja razlaže  cAMP, tako da povećava C cAMP

Anti-Inflamacijski agensi
Koriste se za tretiranje inflamacije. Glukokortikoidi npr. Beclomethasone di-proprionate, Budenoside, Fluticasone proprionate, Specifična terapija Abs npr. anti-IL4, anti IgE, anti-IL5. Glukokortikoidi (GCS) – Primarno deluju anti-inflamacijski: Transrepresija - Negativna modulacija genske transkripcije posredstvom GCS ne genomskim mehanizmima. Transrepresija, makr delimično, zahvaljujući direktnoj, fizičkoj interakciji izmedju monomernih GR i transcripcijskih faktora. Transaktivacija - GCS indukuju gensku  transcripcuju posredstvom genskih mehanizama zavisnih od vezivanja aktivisanih GR za GRE.




So, most commonly used anti-asthma therapies appear to be effective in controlling symptoms and even inflammation.

Pitanje:Zašto u asmatičara dolazi do smanjenja funkcije pluća u funkciji vremena? Da li je to rezultat neefikasnog delovanja terapije koja se koristi na proces remodelovanje disajnih puteva?

The natural history of airway remodelling is poorly understood. Some studies have suggested that sub-epithelial fibrosis is unchanged over time, in the presence or absence of GCS.  This has led to the concept of irreversibility. Other have reported that collagen III levels in the basal lamina are reduced by GCS. In addition, after cessation of exposure, some patients with isocyanate induced asthma manifest decreases in sub-epithelial fibrosis as well as numbers of fibroblasts, mast cells and T-cells.


 
Effect of glucocorticoids  (GCS) on other components of airway remodelling

Current data suggests that GCS have little or no effect on
•    Expression or activation of Epidermal Growth Factor receptors
  (Puddicombe et al.,  FASEB J., 2000)
•    Release of ECM proteins from asthmatic airway smooth muscle
   (Johnson et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2000).
•    TGFb secretion and effects

Furthermore in the laboratory in in vitro settings:
•   The inhibitory effects of GCS are mitogen specific, with GPCR
inhibited more than receptor tyrosine kinases (RTKs)
•   GCS may paradoxically increase the proliferation of
airway smooth muscle and fibroblasts.


Novel Therapies

The current pharmacotherapeutic approaches to asthma have several limitations. 
•   There is no known asthma cure and little evidence that prevention is possible in susceptible persons. 
•   Patients continue to be at risk of symptoms and exacerbations.
•   Mortality remains a severe problem.
•   Current medications have adverse effects.


Multipli  ciljni nivoi novih molekulskih terapija

1.   Antigenska prezentacija
2.   Stimulacija Th-2 ćelija i oslobadjanje Th-2 citokina
3.   Aktivacija mastocita (IgE)
4.   Regrutacija i aktivacija eozinofila
5.   Ushodna regulacija ekspresije adhezivnih molekula na krvnim sudovima i epitelu
6.   Aktivacija rezidentnih ćelija, npr. fibroblasta.



Restriktivni poremećaji ventilacije (RPV)

Nastaju pri smanjenju rastegljivosti plućnog tkiva i/ili zida grudnog koša, sa sledstvenim smanjenjem svih plućnih volumena. Obično idu zajedno sa obstruktivnim poremećajima, poremećajima u difuziji gasova i poremećajima ventilaciono-perfuzionog odnosa.
Mogu ih uzrokovati ekstrapulmonalni faktori: oštećenja respiratornog centra lekovima, povredom, vaskularnim insultom; poremećaji nervne i neuromuskularne transmisije (npr. poliomijelitis, mijastenija gravis); deformiteti torakalnog zida (kifoza - posteriorna angulacija kičmenog stuba, skolioza - lateralna angulacija kičmenog stuba, ankilozirajući spondilitis - osifikacija vertebralnih zglobova i ligamenata; zatvorene povrede toraksa, poput frakture rebara itd.).

Do ovih poremećaja mogu dovesti i:
~ pleuralni izlivi (hidrotoraks), koji mogu biti izazvani stvaranjem transudata (zbog srčane insuficijencije, hipoproteinemije, pritiska tumora na venu kavu) ili eksudata (zbog sekundarne afekcije pleure inflamacijom ili malignim procesom);
~ izlivi čiste krvi (hemotoraks) usled povrede,
~ organizacija eksudata i stvaranje fibroznih priraslica (adhezija) koje povezuju visceralni i parijetalni list pleure (fibrotoraks) i
~ nakupljanje vazduha u pleuri (pneumotoraks).
~ Neke bolesti pluća (atelektaza, pneumonija, fibroza pluća) takodje mogu dovesti do RPV.

* Atelektaza je poremećaj koji karakteriše odsustvo vazduha u zahvaćenom delu pluća. Može nastati zbog endo- ili egzobronhne obstrukcije (absorptivne) i ekstrinzičnog pritiska na sve delove pluća, kao u hidrotoraksu, pneumotoraksu (kompresione).

Pneumonija

Pod pojmom pneumonija podrazumeva se zapaljenje plućnog parenhima (alveola, distalnih vazdusnih puteva i intersticijuma) koje može biti izazvano:
    bakterijskom infekcijom (kada dolazi do stvaranja intraalveolarnog supurativnog eksudata sa konsolidacijom);
   virusnom infekcijom, odnosno infekcijom mikoplazmom pneumonije (kada dolazi do intersticijalne inflamacije sa akumulacijom infiltarata u zidu alveola, pri čemu su sami alveolarni prostori slobodni) i
   infekcijom gljivicama i bacilom tuberkuloze (kada dolazi do stvaranja granuloma sa kazeoznom nekrozom i stvaranjem kavuma).

Pneumoniju može izazvati i aspiracija želučanog sadržaja (aspiraciona pneumonija), obično za vreme ili posle anestezije.
Nastanak pneumonije favorizuje plitko disanje i kongestija plućnih krvnih sudova, koja se javlja pod uticajem sile gravitacije, u bolesnika vezanih za postelju (hipostatska pneumonija) i ona je često neposredni uzrok smrti u hroničnih bolesnika.


Pneumonija se može podeliti na :
▲ stečenu van bolničkih uslova (community-acquired) i
▲  nastalu u bolničkim uslovima (hospital-acquired or nosocomial).

Pluća (površine od 70 m2 koja je izložena delovanju faktora spoljašnje sredine) su zaštićena od delovanja potencijalnih patogena odbrambenim sistemom koji čine dve komponente:urodjena (nespecifična) i stečena (specifična).

Nespecifična:
Anatomske karakteristike gornjih disajnih puteva obezbedjuju prvu liniju odbrane.
Mukocilijarni transportni sistem: cilijarne ćelije  (traheje, bronhija, terminalnih bronhiola) + prekrivajući sloj mukusa, koji čini glikoprotein - mucin (kaptira mikroorganizme.)
*(Cilijarne ćelije pokreću mukusni sloj, on se kreće u pravcu ždrela)

Vezivanje patogena i kolonizaciju gornjih disajnih puteva patogenima sprečava: nizak mukusnii pH,  sekretorni IgA, konstantna deskvamacija epitelnih ćelija. Osim toga, nazo-orofarinks je kolonizovan nepatogenim bakterijama koje sprečavaju vezivanje patogena za ćelije domaćina posredstvom različitih mehanizama.
Ulazak u donje disajne puteve sprečeva glotis. Ako sekrecija ipak prodre odstranjuje se kašljanjem.

U nespecifičnoj odbrani, u donjim disajnim putevima, učestvuju makrofage, fibronektin, lizozimi, laktoferin, IgG, defenzini, kolektini (uključujući surfaktantne proteine A i D*),  komplement.
* Surfaktant je baktericidan za neke patogene i, zajedno sa IgG i fibronektinom, može da opsonizuje bakterije.

Alveolarne makrofage imaju ulogu i u urodjenoj i u stečenoj imunosti. Odlikuje ih dug poluživot (20- 80 dana) i imaju sposobnost da fagocituju više puta. Ako je koncentracija mikroorganizama jako velika,  npr. pri velikoj aspiraciji, ili ako su prisutni jako virulentni patogeni, makrofage regrutuju polimorfonukleare (PMNs) da bi obezbedili intenzivniji inflamacijski proces. Kao komponente stečene imunosti one prezentuju Ag T ćelijama i produkuju brojne regulatorne citokine i medijatore. 

Ćelije epitela deluju kao barijera širenju mikroorganizama i imaju značajnu imunsku funkciju. Duž donjih respiratornih puteva one produkuju brojne antimikrobne molekule i učestvuju u ushodnoj regulaciji inflamacije: regrutovanjem fagocita; produkcijom hemokina uključujući interleukin (IL) 8, makrofagni-inflamacijski protein 2, GMCSF (engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); produktima arahidonske kiseline.  Osim toga, epitelne  ćelije regulišu ekspresiju endoteskih adhezivnih molekula, na taj način obezbedjujući anagažovanje PMNs.

Specifična:
Podrazumeva aktivaciju T ćelija koje ciljano deluju na patogen,  ushodno regulišu inflamacijski odgovor, i obezbedjuju doživotni imunitet na Ags.Limfociti, kao i mononuklearni fagociti, su prisutni duž respiratornog trakta, od submukoze nazofarinksa do intersticijskih i alveolarnih prostora plućnog parenhima.



Putevi infekcije

Da bi došlo do pneumonije potencijalni patogen mora da dospe u donje respiratorne puteve u dovoljnom broju ili da bude takve virulence da je sposoban da nadvlada odbrambeni sistem domaćina.

Mogući putevi ulaska:
   aspiracija,
   aerosolizacija,
   hematogeno širenje sa udeljenih inficiranih mesta,
   direktno širenje sa inficiranog mesta.

Aspiracija
Najčešći put ulaska  - mikroaspiracije orofarinksne sekrecije kolonizovane mikroorganizmima.
Orofaringsna kolonizacija Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae može biti prisutna i u zdravih osoba (može perzistirati nedeljama), ali se češće javlja ako je prisutan komorbiditet, pri antibiotskoj terapiji, fiziološkom stresu (zbog hirurških intervencija).
 Velike aspiracije se dešavaju obično postoperativno i u pacijenata sa poremećajima CNS koji pogadjaju gutanje (moždani udar).

Hematogenoo širenje je često kada postoji  endokarditis, ili infekcija na nekim drugim mestima, npr. urinarni trakt.
   Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-resistentan S. aureus) često izaziva pneumoniju u slučaju infekcija intravenskih katetera, u endokarditisu.
   Escherichia coli obično potiče iz urinarnog trakta.

Aerosolizacija je put kojim Mycobacterium tuberculosis , endemske gljivice (Coccidioides immitis , Blastomyces dermatitidis , Histoplasma capsulatum ), Legionella spp., Coxiella burnetii, i mnogi respiratorni virusi (posebno virus influence A i B) dospevaju u pluća.

Mikroorganizmi
Patogeni mikroorganizmi su razvili različite mehanizme da savladaju odbranu domaćina.
→ Chlamydia pneumoniae produkuje ciliostatski faktor;
→ Mycoplasma pneumoniae može da otkine cilije - decilijacija;
→ Virus influence značajno redukuje koli;inu mukusa već nekoliko h od početka infekcije i ta promena perzistira i do 12 nedelja posle infekcije.
→ S. pneumoniae and Neisseria meningitidis produkuju proteaze koje razlažu sekretorni IgA.
→ Mycobacterium, Nocardia, i Legionella spp. su otporne na mikrobicidno delovanje fagocita.
→ Pneumococca inhibišu fagocitozu, sintetišu neuraminidaze, hialuronidaze, i IgA1 proteaze.

Faktori porekla domaćina
Češće se javlja ako je kompromitovan imunski sistem, kao npr. u teškim bolestima ; u hipogama¬glo¬bu¬linemiji;  pri defektima fagocizoze ili cilijarne funkcije; u neutropeniji; u funkcijskoj ili anatomskoj aspleniji; pri smanjenju broja CD4+ T limfocita. Anatomiski defekti kao što je obstrukcija bronha, bron¬hi¬ektazije, ili sekvestracija segmenata pluća uzrokuju pojavu rekurentnih pneumonija ili otežavaju izlečenje pneumonije.
KOMPLIKACIJE PNEUMONIJE
Nekontrolisana infekcija odredjenim agensom može dovesti do
   nekrotizirajuće pneumonije,
    formiranja abscesa,
   vaskularne invazije sa infarktom,
    kavitacije i
   Proširenja na pleuru sa empijemom ili razvojem  bronhopleuralnih fistula.
U slučaju teških oštećenja, reparacija tkiva može da dovede do fibroze sa različitom anatomskom lokalizacijom, bronhiolitisa obliteransa, pleuralnih adhezija.

Fibroza pluća

Fibroza pluća nije nozološki entitet već patološko stanje koje karakteriše prisustvo velikih količina vezivnog tkiva u plućima.
Može biti:
    lokalizovana (izazvana oštećenjem plućnog parenhima tuberkulozom, plućnim apscesom, bronhiektazijami itd.) i
   generalizovana, kada zahvata prevashodno interalveolarne septe i nastaje kao karajnji stadijum oboljenja izazvanih različitim poznatim ili nepoznatim uzročnicima.
- U prvu grupu se ubrajaju pneumokonioze bolesti izazvane udisanjem neorganske (ugljena, silikonska, gvozdena) i organske (pamučna plesnene) prašine; fibroze izazvane inhalacijom nekih gasova, zračenjem, hroničnim plućnim edemom.
- U drugu grupu se ubrajaju bolesti poput sarkoidoza i mukoviscidoza.

Posledica restriktivnih poremećaja: 
- alveolarna hipoventilacija s poremećajem parcijalnih pritisaka kiseonika i CO2 u krvi.
- Zbog propadanja krvnih sudova može doći do povećanja otpora protoku krvi kroz plućnu cirkulaciju (plućna hipertenzija) sa sledstvenim povećanjem opterećenja desnog srca i razvojem insuficijencije srca.

Poremećaji ventilaciono-perfuzionog odnosa

Odnos izmedju alveolarne ventilacije i perfuzije pluća (VA/Q) normalno iznosi 0,8, iz čega je jasno da njihov odnos nije idealno uravnotežen. Alveolarna ventilacija i perfuzija su najmanje u apikalnim delovima pluća, rastu prema bazi, ali je gradijent perfuzije veći od gradijenta difuzije. Ako je VA/Q veći od 0,8 postoji nekorisna ventilacija alveola (alveole u onim delovima pluća gde je poremećena perfuzije ne učestvuju u razmeni gasova), odnosno povećan je volumen funkcionalno "mrtvog" prostora (npr. plućna embolija). Da bi se održali normalni parcijalni pritisci gasova, povećava se rad disanja. Medjutim, hiperventilacija može samo do odredjne granice da kompenzuje poremećaj, a onda se javlja hipoksemija sa hiperkapnijom. Ako dodje do smanjenja alveolarne ventilacije bez istovremenog smanjenja perfuzije plućnih alveola (npr. u atelektatičnim područjima) VA/Q se smanjuje ispod 0,8. Krv koja dolazi iz tih područja je loše oksigenirana i bogata CO2, i budući da se se ona se meša sa normalno oksigenisanom krvlju (funkcionalni desno-levi šant), to u zavisnosti od veličine takvog područja, može doći do razvoja hipoksemije i hiperkapnije. Hiperkapnija se obično javlja kasnije, kada kompenzatorna hiperventilacija nije dovoljna da kompenzuje poremećaj.
Poremećaji difuzije gasova

Difuzija gasova u plućima zavisi od
- karakteristika alveolo-kapilarne membrane i
- razlike parcijalnih pritisaka (gradijent pritiska) gasa izmedju alveolarnog prostora i kapilarne krvi.
Medjutim, u užem smislu, pod pojmom poremećaja difuzije gasova podrazumevaju se poremećaji koji nastaju zbog:
1) zadebljanja alveo-kapilarne membrane ("aleolo-kapilarni blok”"), čime se produžava difuzijski put gasova (difuzna intersticijska fibroza, intersticijska pneumonija, pneumokonioze, sarkoioza, hronični zastoj u plućima, karcinom alveolarnih ćelija);
2) smanjenja difuzijske površine alveola (edem pluća, pneumonija, atelektaza) i
3) kapilara (emfizem pluća, plućna embolija).
Pri poremećajima difuzije u plućima lakše nastaje hipoksemija nego hiperkapnija, jer CO2 dvadeset puta bolje prodire kroz alveolo-kapilarnu membranu od kiseonika.Medjutim, treba imati u vidu da je za nastanak hipoksije značajan i volumen kapilarne krvi; trajanje dodira krvi i alveola; količina i afinitet hemoglobina za kiseonik.

Poremećaji prometa tečnosti i krvotoka u plućima
- plućni edem

Edem pluća je abnormalno nakupljanje tečnosti u plućima. Ono nastaje onda kada je voumen filtrirane tečnosti iz kapilara veći od volumena tečnosti koja otiče limfom.Veličina volumena filtrirane tečnosti zavisi od odnosa hidrostatskog pritiska u kapilarima i koloidno-osmotskog pritiska intersticiske tečnosti, s jedne, i hidrostatskog pritiska intersticiske tečnosti i koloidno-osmotskog pritiska plazme, s druge strane.
Plućni edem može nastati kada se:
1) promeni odnos hidrostatskog i koloidno-osmotskog pritiska u plućnim kapilarima i intersticijskom prostoru;
 2) se poveća propustljivost zida kapilara i
3) poremeti odvod limfe.

Etiopatogenetski razlikuje se
    kardiogeni i
   nekardiogeni oblik plućnog edema.

Kardiogenii plućni edem nastaje zbog povećanja plućnog kapilarnog pritiska usled
- povećanja pritiska u levoj komori na kraju dijastole (npr. u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji),
- povećanja pritiska u levoj pretkomori (npr. mitralna stenoza),
- u okluzivnim bolestima plućnih vena.
Povećanje hidrostatskog pritiska u plućnim kapilarima omogućava transudaciju tečnosti prvo u intersticijski prostor (što odgovara, u kliničkom žargonu, "preedemu pluća"), a zatim u alveolarni prostor.
Prodorom tečnosti u alveolarni prostor znatno se otežava ventilacija alveola i difuzija gasova kroz alveolo-kapilarnu membranu, pa nastaje prvo hipoksemija, a sa napredovanjem procesa i hiperkapnija.
 
Nekardiogeni plućni edem označava se još terminom akutni respiratorni distres sindrom (ARDS, od engl. Acute Respiratory Distress Syndrome).
Nastaje zbog:
* direktnog toksičnog oštećenja alveolarnog epitela sa sledstvenim razaranjem alveola pri udisanju nekih gasova (NO2, fozgen, dim) odnosno aspiraciji nekih hemikalija, ili
* kao posledica primarnog oštećenja plućnih kapilara pri: infekciji (pneumonija); DIK-u, povredama (kontuzija pluća, masna embolija), šoku, pankretistisu, uzimanju nekih lekova (salicilati, narkotici).

Primarno oštećenje kapilara, u svim nabrojanim slučajevima nastaje istim mehanizmom koji uključuje aktivaciju komplementa. C5a-komponenta komplementa dovodi do agregacije neutrofilnih leukocita u plućnim kapilarima.Iz agregiranih leukocita oslobadjaju se toksični radikali koji oštećuju makromolekule, kao što je antitripsin koji inhibira proteaze, kao i brojne proteaze koje razlažu proteine zida kapilra (kolagen, elastin, fibronektin). Iz aktivisanih ćelija oslobadjaju se medijatori inflamatorne reakcije, pa se na početno oštećenje nadovezuju inflamatorne promene. Aktiviranje koagulacionih mehanizama dovodi do nastanka raspadnih produkata fibrina koji takodje oštećuju kapilarni zid. Opisani mehanizmi dovode do povećanja propustljivosti kapilarne membrane za plazmu i eritrocite, što dovodi do razvoja plućnog edema, koji se u 40-60% slučajeva završava letalno. Na oštećeni endotel agregiraju se trombociti, te nastaju mikrotrombi. U patogenezi je važno i oštećenje alveolarnih pneumocita tipa 2, sa posledičnim smanjenjem stvaranja surfaktanta (fosfolipida bogatog lecitinom koji oblaže alveole i održava površinsku napetost) i razvojem atelektaze.



Plućna hipertenzija

Povećanje pritiska u plućnoj arteriji (plućna hipertenzija) nastaje kao posledica
#  vazokonstrikcije ili strukturnih promena krvnih sudova;
#  povećanja pritiska u plućnim venama zbog insuficijencije leve polovine srca;
#  plućne embolije;
#  povećanja protoka krvi kroz plućnu cirkulaciju u urodjenim srčanim manama sa levo-desnim šantom.

Plućna hipertenzija nastaje iz dva osnovna razloga: hipoksične vazokonstrikcije (hipoksija je najsnažniji vazokonstriktorni podražaj za arterijske plućne krvne sudove, za razliku od sistemske cirkulaciji gde deluje vazodilatatorno) i  opstrukcije i/ili obliteracije krvnih sudova i uslovljava povećano opterećenje desnog srca.

U opstruktivnim i restriktivnim plućnim bolestima hipoksija tkiva, delujući sinergistički sa hiperkapničkom acidozom, pretstavlja glavni razlog za razvoj plućne hipertenzije. Osim toga, za razvoj hipertenzije je značajna i hipertrofija glatkih mišića u zidu plućnih alveola zbog hronične alveolarne hipoksije (usled čega one reaguju snažnije na akutnu hipoksiju), kao i strukturna oštećenja kapilara. Plućna hipertenzija pretstavlja opterećenje za desno srce (mora da obavi veći rad), pa se razvija hipertrofija i dilatacija desne polovine srca.Razvoju hipertrofija i dilatacija desne polovine srca, tj. razvoju tzv. plućnog srca (cor pulmonalae), doprinosi hipoksijom izazvana eritrocitoza (povećava viskozitet krvi) i kompenzatorno (zbog hronične hipoksije) povećanje minutnog volumena srca.


Respiratorna insuficijencija

Respiratorna insuficijencija nastaje kada, zbog poremećaja funkcije plućna, razmena kiseonika i CO2 nije dovoljna da održi normalne vrednosti njihovih parcijalnih pritisaka u arterijskoj krvi. Respiratorna insuficijencija može biti izazvana brojnim uzrocima i manifestuje se hipoksemijom sa hiperkapnijom ili bez nje, pa se razlikuju dva oblika:
- hipoksemijski (sa normalnim ili čak nižim pritiskom CO2) i
- hiperkapnijski (gde uvek postoji i hipoksemija).

Kliničkii respiratorna insuficijencija se javlja u tri oblika:
1) akutno, u bolesnika bez prethodne plućne bolesti;
 2) postupno, kao posledica hroničnih plućnih poremećaja I
 3) u bolesnika sa hroničnom insuficijencijom može doći do naglog pogoršanja kada govorimo o akutizaciji hronične insuficijencije.

Važnu ulogu u patogenezi respiratorne insuficijencije ima povećanje respiratonog rada. Normalno se za rad respiratornih mišića, u mirovanju, troši se 2% od ukupne potrošnje kiseonika. Smanjenje rastegljivosti pluća i grudnog koša u restriktivnim, a povećanje otpora u opstruktivnim poremećajima ventilacije, kao i povećanje ventilacije pri povećanju ventilaciono-perfuzionog odnosa znatno povećava rad respiratornih mišića, pa time i potrošnju kiseonika, tako da ona može biti čak veća od količine koja se dopremi ventilacijom. U tom slučaju život je moguć samo uz mašine koje mehanički pomažu ventilaciju i davanje kiseonika.


 

ALIMS :: Ministarstvo zdravlja :: Farmaceutska komora :: RFZO :: Farmaceutski fakultet
Sajt info: Politika privatnosti :: Uslovi koriscenja :: Disclaimer
Tekstovi objavljeni na ovom sajtu su autorsko delo i zajednicko vlasnistvo vlasnika www.farmaceuti.com sajta i autora tekstova. Dalja distribucija tekstova dozvoljena je iskljucivo u nekomercijalne svrhe i uz jasno citiranje izvora i autora poruke, kao i internet adrese na kojoj se original nalazi. Za sve ostale vidove distribucije, obavezni ste da prethodno zatrazite odobrenje od vlasnika www.farmaceuti.com sajta ili autora teksta. Kompletnu odgovornost za sadrzaj objavljenih tekstova kao i posledice koje mogu nastati usled objavljivanja snose iskljucivo njihovi autori, ciji je pseudonim oznacen pored sadrzaja teksta.
Copyright © 2006-2019 "Farmaceuti.com", all rights reserved - sva prava zadrzana