posao spisak apotekacenovnik lekovatekstovikontakt

Author Topic: [patofiziologija] Akutna inflamacija  (Read 5858 times)

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Offline Bred

  • The S[h]ef
  • Administrator
  • Doktor daktilografskih nauka
  • *******
  • Posts: 17763
  • Gender: Male
  • Ekser koji se istupi sam sebe bruka
    • Farmacija forum
[patofiziologija] Akutna inflamacija
« on: 11-12-2006, 12:37:41 »

AKUTNA INFLAMACIJA
Šta je inflamacija?
•   Inflamacija
–    protektivni odgovor koji ima za cilj da eliminiše inicijalni uzrok povrede ćelije, kao i nekrotično tkivo nastalo njegovim delovanjem
•   Inflamacija je tesno povezana sa procesom reparacije koji uključuje regeneraciju parenhimskih ćelija / formiranje fibroznog ožiljka
•   Cilj:  Inflamacija je proces kojim organizam pokušava da diluira, uništi ili izoluje oštećujući agens i da reparira njime izazvano oštećenje.

•   Etiološki faktori:
•   Egzogeni (fizički, hemijski, biološki)
•   Endogeni (imunske reakcije, ishemija tkiva) 
      
•   Proces: koji karakteriše produkcija medijatora inflamacije i akumulacija u ekstravaskularnom tkivu tečnosti i leukocita.

•   Sufiks "itis" označava inflamaciju.

•   Akutna (dužina trajanja = min. – dani)
   Karakteriše je izlazak iz krvnih sudova tečnosti, proteina i
   PMN

•   Hronična (dužina trajanja = nedelje - godine)
   Limfociti i makrofage

•   Akutna inflamacija
Neposredni i rani odgovor na oštećenje tkiva
# protok krvi (vazodilatacija) i kapilarni permeabilitet
Akumilacija tečnosti i sastojaka plazme
Izlazak iz krvnih sudova polimorfonuklearnih leukocita (PMN) (2-6 hr)

---Može da dovede do isceljenja ili prelazi u hroničnu inflamaciju---
Povreda ili infekcija koja perzistira:  Silikonski implanti, TBC, šistozomioza
Autoimunost: RA
•   Hronična inflamacija
Akumulacija makrofaga (24 - 48 hr), i limfocita (mononuklearnih ćelija) (5 - 7 dana).  Proliferacija fibroblasta (Fibroza) i angiogeneza (nedelje - meseci)
    AKUTNA   HRONIČNA
Vaskularne Promene   Vazodilatacija
# permabilitet   Minimalne
Ćelijski infiltrat   Primarno neutrofili   Mononuklearni leukociti, makrofage
Promene strome   Minimalne
Edem i razdvajanje slojeva   Fibroza, ćelijska proliferacija, formiranje ožiljka.

•   Inicijalna faza
Strukturne promene koje dovode do povećanja protoka krvi i ekstravazacije tečnosti, emigracije ćelija urodjenog i adaptivnog imunskog sistema na mesto povrede posredstvom hemotakse.
•   Faza amplifikacije
Povećanje ćelijskog metabolizma i oslobadjanje  medijatora inflamacije koji dovode do lokalnog i sistemskog odgovora.  Hemotaksijski faktori privlače imunske ćelije i one prodiru u okolno tkivo da se suprostave delovanju oštećujućeg faktora (ali dovode i do oštećenja).
•   Terminalna faza
Završava se specifičnom inhibicijom ili uklanjanjem medijatora.  Faktori rasta indukuju ćelijsku proliferaciju i reparaciju oštećenog tkiva.
»   Suština?
•   Izlazak PMN na mesto povrede

   Vazodilatacija
   # Endotelni permeabilitet
   Ekstravazacija PMN
Toplota    Crvenilo          Otok            Bol    Gubitak funkcije

Pet klasičnih lokalnih znakova akutne inflamacije

Toplota
–   Crvenilo
–   Otok
–   Bol
–   Gubitak funkcije
–   Caldor
–   Rubor
–   Tumor
–   Dolor
–   Functio laesa


Pet klasičnih lokalnih znakova akutne inflamacije

•   Glavni mahanizmi nastanka lokalnih znakova zapaljenja
–   Toplota - vazodilatacija
–   Crvenilo – vazodilatacija (#protok sveže, tople arterijske krvi)
–   Otok - vaskularni permeabilitet (# pritisak na nerve; medijatori kao što je bradikinin)
–   Bol – oslobadjanje medijatora
–   Gubitak funkcije – oslobadjanje medijatora

Vaskularne promene
you need to know this

•   Vazodilatacija (nakon kratkotrajne neurogene vazokonstrikcije)
•   Eksudacija proteinima bogate tečnosti
•   Staza krvi
•   Marginacija PMN
•   Transmigracija / Migracija

Vaskularni permeabilitet
•   Vazodilacija, # protok krvi
•   # hidrostatski pritisak intravaskularno
      TRANSUDAT - ultrafiltrat krvne plazme (sadrži    malo proteina)
•   Nastaje tranzitorno, na samom početku, a potom dolazi do stvaranja
EKSUDATA (sadrži dosta  proteina + PMN)

•   # vaskularni permeabilitet
•   Eksudat - (sadrži dosta  proteina + PMN)
•   Eksudat je karakterističan za akutnu inflamaciju
•   $ intravaskularni osmotski pritisak
•   # osmotski pritisak intersticijske tečnosti
Kako se povećava  vaskularna propustljivost?
•   Endotelne ćelije se kontrakuju (dešava se na venskom delu terminalne vaskularne mreže, traje 15-30 min)
•   Kidanjem veza izmedju ćelija endotela (nastaje u odgovoru na delovanje citokina, počinje 4-8h nakon povrede i traje više od 24h)
•   Direktnom povredom endotelnih ćelija
•   Leukocitima-indukovanom povredom endotela (traje danima)
•   Povećanom transcitozom fluida (#veličina kanala kroz citosol ćelija endotela, što obezbedjuje # tarnsport, posebno u odgovoru na delovanje VEGF)

Direktna povreda endotela
•   Nekroza endotelnih ćelija i razdvajanje
•   Resultat teških povreda ili opekotina
•   Dešava se neposredno po delovanju etiološkog faktora i traje do reparacije krvnog suda

Leukocitno-zavisna povreda endotela
•   Dogadja se na mestu akumulacije leukocita
•   Nastaje zbog aktivacije leukocita koji oslobadjaju proteolitičke enzime i ROS

Leukociti
•   Marginacija i kotrljanje
•   Adhezija i Transmigracija
•   Migracija u intersticijsko tkivo
Marginacija
•   Normalan protok – Er i Le locirani u centralnom delu krvne struje
•   Ćelijama siromašna plazma teče uz endotel
•   Kako se protok krvi usporava, Le se približavaju endotelu krvnog suda – dolazi do “Marginacije”

Aktivacija Endotela
•   Oštećujući agens dovodi do oslobadjanja medijatora koji aktiviraju endotel uzrokujući da selektini i drugi medijatori budu brzo ispoljeni na površini
Selektini
•   Selektini vezuju selektovane (odabrane, odredjene) šećere
–   Selected + Lectins (sugars) = Selectins
•   Neke selektine ispolavaju endotelne ćelije (E-selektini)
•   Neke selektine ispolavaju leukociti (L-selektini)
•   Neke selektine ispolavaju trombociti (P-selektini) #
Kotrljanje (Rolling)
•   Selektini se tranzitorno vezuju za receptore
•   PMN se “kotrljaju” duž epitela
Adhezija
•   Posredovana integrinima ICAM-1 and VCAM-1 (Integrini su normalno eksprimirani na površini ćelije ali postaju funkcionalni nakon aktivacije indukovane hemotaksijskim agensima
Transmigracija
•   Posredovana PECAM-1
•   Dijapedeza
–   Tokom migracije kroz endotelni sloj interendotelnim putem leukociti sekretuju kolagenazu koja razlaže bazalnu membranu i omogućava prodor ovih ćelija u tkivo, na mesto povrede hemotaksom (Neutrofili uvek prvi izlaze i mogu se naći u toku prvih 6-24h na mestu povrede, a makrofazi se nalaze predominantno  u toku 24-48h nakon povrede.)
Hemotaksa
•   Nakon transmigracije leukociti se kreću ka mestu oštećenja, odnosno u smeru hemijskog gradijenta - HEMOTAKSA
–   Hemotaksijski faktori uključuju
•   Komponente komplementa (C5a)
•   Metabolite arahidonske kiseline (LTB4 )
•   Solubilne bakterijske produkte
•   Hemokine
Aktivacija Leukocita
–   Produkcija metabolita AA
–   Degranulacija i sekrecija lizozomskih enzima
–   Oksidativna “eksplozija”
–   Modulacija ekspresije adhezivnih molekula
Fagocitoza i degranulacija
•   Fagocitoza (“pojesti” i uništiti)
–   Vezivanje
–   Internalizacija
–   Ubijanje (NADPH, mijeloperoksidza)
•   Degranulacija (lizozimi) i oksidativni “prasak” (NADPH, mijeloperoksidaza) uništavaju unete čestice (Leukocitni enzimi mogu biti oslobodjeni u ekstracelularni matriks tokom inflmacije uzrokujući nastanak lokalnog oštećenja tkiva)

Nakon fagocitoze, neutrofili umiru apoptozom i bivaju fagocitovani od stane makrofaga ili uklonjeni limfom..

FAGOCITOZA
•   Podrazumeva ingestiju čestica uključujući i cele patogene mikroorganizme.

   Plazma membrana obuhvata česticu fagozom (10-20 X veća od endozoma).
   Samo specijalizovane ćelije tzv. “profesionalni fagociti” :monociti / makrofage, neutrofili i dendritiske ćelije (i pod posebnim uslovima, npr. tokom intenzivne inflamacije  fibroblasti i epitelne ćelije, tzv. “neprofesionalni” fagociti) imaju ovu sposobnost, dok sposobnost endocitoze imaju praktično sve ćelije
   Kada se čestica nadje u fagozomu, on se fuzioniše sa lizozomom, i ingestovani materijal se digestira procesom koji je sličan endocitozi.
Kako fagocit razlikuje sopstveno od stranog?
•   Smatra se da organizam raspoznaje invadirajući mikroorganizam prepoznajući tzv. odredjene mikrobne (molekulske) obrazac ili model (engl. common microbial patterns, i.e. common  molecular patterns).
•   Izgleda da svi eukariotski organizmi raspoznaju iste  microbial patterns. (Ovo sugeriše da su mehanizmi urodjenog imunskog sistema  za razlikovanje stranog od sopstvenog filogenetski konzervisani.)
•   Lista tih “microbial patterns” uključuje:
•   LPS- lipopolisaharid (komponenta zida Gram - bakterija)
•   Manozu, fuktozu, i dr. ugljenohidratne rezidue (ne samo prisustvo/odsustvo već i rastojanje izmedju šećera na površini ćelije)
•   Tehoidna kiselinu (vezana za peptidoglikanski ćelijski zid Gram+ bakterija)
•   N-formil peptide ( imajte u vidu da svi prokariotske proteinske sekvence počinju sa formil-metioninom)
•   Ovi zajednički “microbial patterns” bivaju prepoznati od strane proteina domaćina koji su nazvani molekuli koji raspoznaju obrazac (engl. Pattern Recognition Molecules, PRMs) ili receptori koji raspoznaju obrazac (engl. Pattern Recognition Receptors, PRRs).
•   Lista tih PRMs uključuje:
•   f-Met-Leu-Phe receptor (vezuje se za N-formil peptide)
•   Receptori za komplement - designated CRs  (vezuju se za komponente komplementa kao što su C3b and C4b koje opsonizuju mikroorganizme)
•   Makrofagni manozni receptor (vezuje se za manozne ostatke na površini mikroorganizama)
•   Receptori čistači (engl. Scavenger Receptors) – smatra se da postoji najmanje 6 receptora  sa različitim specifičnostima (raspoznaju odredjene anjonske polimere i acetilirane LDL)
•   CD14 (receptor na površini fagocita koji omogućava raspoznavanje LPS)

•   Interakcija izmedju PRM i njegovog “microbial pattern” dovodi do cele kaskade dogadjaja.
–    Primer: interakcija CD14- njegov ligand:
•   CD14 ne može da se veže za  LPS direktno.
•   Zato mora prvo da se veže molekul označen kao LBP (od engl. LPS  binding protein) za LPS.
•   LPS-LBP kompleks se vezuje za CD14 i taj receptor-ligand kompleks biva internalizovan.
•    Pored toga, CD14 je povezan sa jednim proteinom koji je označen kao Toll-like receptor 4 (TLR-4).
•   Kao rezultat interakcije  CD14-LPB/LPS na nivou membrane aktiviše se TLR-4.
•    TLR-4 ima važnu ulogu u prenosu signala [ u transferu signala primljenog na nivou ćelijske membrane do DNK locirane u jedru].
TLR-4
•   TLR-4 aktiviše transkripcioni faktor  NFkB.
•   Akctivacija NFkB dovodi do aktivacije transkripcije koja rezultuje sintezom:
–   ROIs (engl. Reactive oxygen intermediates) i RNIs (engl. Reactive nitrogen intermediates) i visoko toksičnih antimikrobnih peptida (kao što su defenzini)
–   Citokina
–   Hemokina (mali proteini koji imaju ulogu u hemotaksi leukocita) adhezivnih molekula (proteini koji omogućavaju adheziju i migraciju leukocita)
–   Proteina akutne faze (proteini koji se sintetišu u jetri i sekretuju neposredno nakon infekcije ili oštećenja tkiva)

Leukocitima-indukovano oštećenje tkiva
•   Lizozomski enzimi se oslobadjaju u ekstracelularni prostor tokom fagocitoze izazivajući oštećenje ćelije i degradaciju matriksa
•   Aktivirani leukociti oslobadjaju ROS i  produkte metabolizma AA koji mogu izazvati oštećenje tkiva i endotelnih ćelija
•   Ovi dogadjaji stoje u osnovi mnogih humanih bolesti (npr. Reumatoidni artritis)
Leukocitna adhezivna deficijencija 1 (LAD-1)
•   Rekurentne bacterijske infekcije
•   Inflamatorne lezije nemaju neutrofilni infiltrat
•   Veliki broj neutrofila u cirkulaciji
•   Neutrofili ovih pacijenata mogu da se kotrljaju, ali ne da adheriraju
•   Normanil neutrofili dati u transfuziji mogu da emigriraju
Mehanizmi deficijencije leukocitne adhezije 1 (LAD -1)
•   Odsustvo integrina na neutrofilima
•   Mutacija u N-terminalnom regionu b lanca integrina sprečava adekvatno povezivanje lanaca integrina
•   Normalna funkcija se uspostavlja nakon transfekcije ćelija pacijenta sa cDNK za b lanac
Chediak-Higashi sindrom
•   poremećaj u hemotaksi i degranulaciji lizozoma u fagozomu
Hronične Granulomatozne bolesti
•   Defekt u NADPH oksidaznom sistemu
•   Smanjena sposobnost da ubiju mikroorganizme
PODSETNIK
•   Vaskularna permeabilnost: histamin, bradikinin, leukotrijeni (15-30’).
TNF, IL-1 (kontrakcija endotela, 4- 2h). Bakterijski
   toksini (prolongirana prmeabilnost); VEGF (transcitoza).

•   PMN:  Marginacija (selektini indukovani TNF i IL-1), kotrljanje
   (ICAM-1:LFA-1/Mac-1; VCAM-1:VLA-4); hemataksa
   (C5a, IL-8, LTB4); fagocizoza (kontakt, unošenje, degradacija);
   Oksidativna eksplozija (Superoksidni anjon; H2O2, NO)

•   Kagulaciona kaskada:  Kolagen -> Faktor XII ->fibrinogen ->fibrin.

•   Kininski sistem:  bradikinin i kalidin nastaju iz kininogena

•   Komplement:  vazodilatacija i degranulacija mastocita (C3a, C5a);
   hemotaksa (C5a); opsonizacija (C3b).

•   Arahidonska kiselina i Metaboliti (Eicosanoidi)






 

ALIMS :: Ministarstvo zdravlja :: Farmaceutska komora :: RFZO :: Farmaceutski fakultet
Sajt info: Politika privatnosti :: Uslovi koriscenja :: Disclaimer
Tekstovi objavljeni na ovom sajtu su autorsko delo i zajednicko vlasnistvo vlasnika www.farmaceuti.com sajta i autora tekstova. Dalja distribucija tekstova dozvoljena je iskljucivo u nekomercijalne svrhe i uz jasno citiranje izvora i autora poruke, kao i internet adrese na kojoj se original nalazi. Za sve ostale vidove distribucije, obavezni ste da prethodno zatrazite odobrenje od vlasnika www.farmaceuti.com sajta ili autora teksta. Kompletnu odgovornost za sadrzaj objavljenih tekstova kao i posledice koje mogu nastati usled objavljivanja snose iskljucivo njihovi autori, ciji je pseudonim oznacen pored sadrzaja teksta.
Copyright © 2006-2021 "Farmaceuti.com", all rights reserved - sva prava zadrzana