posao spisak apotekacenovnik lekovatekstovikontakt

Author Topic: Receptori i mehanizmi dejstva lekova  (Read 6949 times)

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Offline Bred

  • The S[h]ef
  • Administrator
  • Doktor daktilografskih nauka
  • *******
  • Posts: 17763
  • Gender: Male
  • Ekser koji se istupi sam sebe bruka
    • Farmacija forum
Receptori i mehanizmi dejstva lekova
« on: 07-03-2009, 14:54:01 »

RECEPTORI I MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA

Prof. Dr Milica Š. Prostran

Institut za kliničku farmakologiju, farmakologiju i toksikologiju

Medicinski fakultet u Beogradu

Teze za predavanje:

Lek:

- Farmakološki aktivna supstanca prirodnog ili sintetskog porekla, napravljena u prikladnom obliku i u odredjenoj količini, za neposrednu primenu u terapijske, profilaktičke ili dijagnostičke svrhe

- Lekovi mogu biti ne samo supstance strane organizmu, nego i one koje su neophodni sastojci organizma (npr. hormoni, vitamini i sl.)

Otrovi:

- Supstance koje deluju toksično u svakoj dozi koja je veća od praga dejstva

Lek i otrov:

- Ista supstanca može biti i lek i otrov, zavisno od:

- Količine

- Načina primene-aplikacije

- Stanja organizma

Podela lekova:

- Prema poreklu:

- Lekovi mineralnog porekla

- Lekovi biljnog porekla

- Lekovi životinjskog porekla

- Sintetisani lekovi:

Sinteza novih lekova je dugotrajan i veoma skup proces (više od 800 mil dolara)

- Prema farmakopeji

- Prema propisima za farmaceutsku praksu (tj. prema jačini dejstva)

Lekovi su biološki veoma aktivne supstance koje već u minimalnim količinama menjaju:

- Biohemijske procese

- Fiziološke funkcije

- Pojedine strukture organizma

- Lekovi samo kvantitativno menjaju aktivnost ćelija, tkiva organa ili organizma u celini

Farmakološko dejstvo ispoljava se promenom funkcije organizma kao celine ili samo nekog organa: slabljenje ili pojačanje funkcije za koju je organ fiziološki osposobljen na osnovu genetskog nasledja

Vrste i karakter dejstva:

- Lokalno dejstvo

- Sistemsko dejstvo: terapijsko dejstvo je za većinu lekova posledica njihovog sistemskog dejstva na organe i sisteme

- Primarno dejstvo: prolaznog je karaktera, a zavisi od prisustva leka u organizmu

- Sekundarno dejstvo: kardiotonički glikozidi deluju pozitivno inotropno i pojačavaju diurezu

Specifičnost dejstva:

- Odredjena je strukturom leka

- Delom ćelije sa kojim lek deluje

Selektivnost dejstva (seletivni lekovi deluju samo na jednu vrstu ćelija):

- Zavisi od doze

Glavna i neželjena dejstva leka

Mehanizam delovanja lekova:

- Specifični (deluju putem receptora)

- Nespecifični (ne deluju na receptore, već npr. fizičkom promenom ćelijske membrane)

Značaj receptora u farmakologiji:

- Receptori kvantitativno odredjuju odnose izmedju koncentracije leka i njegove farmakološke aktivnosti

- Bitni su za specifičnost dejstva leka

- Receptori posreduju u delovanju farmakoloških agenasa

Teorija receptora

Gero (1990):

"Receptors are acceptors specialized to respond to certain molecules they bind by triggering a physiological response"

Lokalizacija receptora:

- Membranski: 3 tipa:

Tip 1: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Jonski kanal

Veza ("coupling"): Direktna

Primeri: nACh, GABAA,5-HT3

Tip 2: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Enzim ili jonski kanal

Veza ("coupling"): G protein

Primeri: mACh, adrenergički receptori

Tip 3: Lokalizacija: Membrana

Efektor: Enzim

Veza ("coupling"): Direktna

Primeri: Insulinski receptor

- Jedarni:

Tip 4: Lokalizacija: Jedro

Efektor: Transkripcija gena

Veza ("coupling"): Posredstvom DNK

Primeri: Steroidni/tireoidni receptor

- Intraćelijski receptori

Lekovi koriste receptore organizma koji u se razvili za endogene neurotransmitere, hormone i sl.

Sile vezivanja lekova za receptore su različite:

- Jonske, vodoničke i van der Valsove:

Slabe i mogu se spontano kidati, a to je i razumljivo kada se ima u vidu da je farmakološko dejstvo prolazno

- Kovalentne veze:

Jake, ali su i veoma retke, jer za posledicu imaju ireverzibilno djetvo

Najveći broj ćelija ima multiple transmembranske mehanizme za prenos signala sa receptora u unutrašnjost ćelije

Postoje 4 bazična mehanizma za prenos signala:

- Intracelularni receptori:

Mineralo-, glikokortikoidi, muški i ženski polni hormoni, tiroidni hormoni i vitamin D

- Transmembranski enzimi:

Protein tirozinska kinaza - kada se ligand veže za ovaj tip receptora, dolazi do autofosforilacije tirozinskih rezidua u citoplazmatskom delu receptora. Ligandi su insulin, EGF-epidremal growth factor, PDGF-platelet-derived growth factor, kao i mnogi trofički hormoni

- Jonski kanali

- G proteini i drugi glasnici: cAMP, kalcijum, fosfatidilinozitol

Kaskada dogadjaja je sledeća:

Lek - receptor - aktivirani receptor - aktivira G protein na citoplazmatskoj strani plazmatske membrane - menja aktivnost efektora (enzim ili jonski kanal) - povećava se koncentracija drugog glasnika

Karakteristike receptora

- Struktura:

- Receptori su makromolekuli ili aktivni centri nekih enzima

Proteini (hemoglobin je receptor za kiseonik i CO)

Albumini su "nemi" receptori za lekove koje vezuju u plazmi

Na+, K+-ATPaza je receptor za digoksin

-SH grupe enzima su receptori za jone teških metala (npr. arsen, živa, olovo)

- Specifična stereohemijska konfiguracija

Struktura leka komplementarna je strukturi molekula receptora: "pozitivan otisak" je lek, dok je "negativan otisak" receptor

- Funkcije receptora:

- Ima sposobnost raspoznavanja pravih signala:

Afinitet - receptor mora imati veliki afinitet za neurotransmitere, hormone ili lekove, mnogo veći nego za ostale sastojke plazme

- Može preneti poruku-signal sa membrane u unutrašnjost ćelije: poseduje prijemnu i katalitičku subjedinicu

- Posreduje u fiziološkoj aktivnosti ili farmakološkom dejstvu

- Za dejstvo lekova dovoljno je da samo nekoliko molekula leka stupi u kontakt sa površinom ćelije: za maksimalni efekt leka treba da se aktivira do 10% svih postojećih receptora ("receptorska rezerva")

Pojmovi:

Agonist: Ima afinitet i unutrašnju aktivnost

Antagonist: Ima afinitet, ali ne poseduje unutrašnju aktivnost, tj. ne stimuliše receptor i ne započinje niz reakcija koje prethode efektu leka

Parcijalni agonist: Ima afinitet, kao i malu unutrašnju aktivnost, pa bez obzira na primenjenu dozu ne može postići maksimalni efekt

Parcijalni antagonist: Najpre stimuliše, a zatim blokira receptore (npr. dejstvo nikotina u ganglijama)

Kompetitivni antagonist: Antagonist se reverzibilno vezuje za receptore pa dovoljno velika količina agonista može da ga ukloni sa receptora za koje se vezao

Nekompetitivni antagonizam:

Nedovoljno je objašnjen. Smatra se da se antagonist tako čvrsto veže za receptore da ga ni velika količina agonista ne može uklo-niti sa njih. Antagonist deluje na neku postreceptorsku srukturu

Receptorske studije ("radioligand binding studies")

Osnovni principi:

- "Specifično" i "nespecifično" vezivanje:

Kada su u pitanju beta adrenergički receptori, "ukupno" ili "totalno" vezivanje radioaktivnog liganda meri se u odsustvu neobeleženog antagonista (npr. propranolola)

"Specifično" vezivanje dobija se kada se od "ukupnog" vezivanja oduzme "nespecifično" vezivanje, odredjeno u prisustvu (+) 1 x 10-5 M propranolola

- Scatchard-ova studija i studija tzv. prostog vezivanja jedne doze obeleženog liganda ("simple binding studies") (retko se radi)

- Scatchard-ova studija - podaci koji se dobijaju iz analize:

Bmax je broj-gustina receptora (fmol/mg proteina)

KD je konstanta disocijacije (nM)

Afinitet je 1/KD

Pri koncentraciji liganda jednakoj KD, vezivanje je 1/2 Bmax

Ovi parametri dobijaju se iz Scatchard-ove jednačine (apscisa je slobodni ligand-F, dok je ordinata vezani/slobodni ligand-B/F):

y = a + bx; Bmax = a/b, KD = -1/b

a je treća funkcija linije regresije

b druga funkcija linije regresije (nagib)

- Kriterijumi:

- Vezivanje mora biti zasićeno-saturabilno

- Vezivanje mora biti velikog afiniteta

- Obeleženi loigand se mora ukloniti pomoću fiziološki i/ili farmakološki relevantnog agensa

- Vezivanje mora biti u korelaciji sa funkcionalnim odgovorom ćelije ili tkiva

Receptori su fleksibilni:

- Nishodna ("down"):

- Povećana razgradnja receptora posle fosforilacije proteinskom kinazom A i/ili cAMP-nezavisnim mehanizmom

- Smanjenje sinteze receptora zbog dejstva proteinske kinaze A na nivou stabilnosti mRNK

- Ushodna ("up") regulacija

Klinički značaj fleksibilnosti receptora je veoma veliki

http://www.med.bg.ac.yu/dloads/postdiplomskan/milica%20prostran%20bmr.pdf


 

ALIMS :: Ministarstvo zdravlja :: Farmaceutska komora :: RFZO :: Farmaceutski fakultet
Sajt info: Politika privatnosti :: Uslovi koriscenja :: Disclaimer
Tekstovi objavljeni na ovom sajtu su autorsko delo i zajednicko vlasnistvo vlasnika www.farmaceuti.com sajta i autora tekstova. Dalja distribucija tekstova dozvoljena je iskljucivo u nekomercijalne svrhe i uz jasno citiranje izvora i autora poruke, kao i internet adrese na kojoj se original nalazi. Za sve ostale vidove distribucije, obavezni ste da prethodno zatrazite odobrenje od vlasnika www.farmaceuti.com sajta ili autora teksta. Kompletnu odgovornost za sadrzaj objavljenih tekstova kao i posledice koje mogu nastati usled objavljivanja snose iskljucivo njihovi autori, ciji je pseudonim oznacen pored sadrzaja teksta.
Copyright © 2006-2020 "Farmaceuti.com", all rights reserved - sva prava zadrzana