Sok

Started by Bred, 13-12-2006, 12:11:19

Previous topic - Next topic

0 Members and 1 Guest are viewing this topic.

Bred

ETIOPATOGENEZA ©OKA

Homeostaza cirkulacije

Glavna funkcija cirkulacije je dopremanje oksigenisane krvi do perifernih tkiva u zavisnosti od lokalne potrebe.

Homeostaza cirkulacije zavisi od:
–   Minutnog volimena - Minutni volimen = frekfenca srca x udarni volumen
–   Srednjeg arterijskog pritiska (SAP) – SAP = dijastolni krvni pritisak + 1/3pulsnog pritiska

Krvni pritisak = minutni volumen x periferni otpor
Minutni volumen = frekvenca srca x udarni volumen



Regulacija krvnog pritiska preko baroreceptora

Refleks baroreceptora

Glavni baroreceptori lokalizovani su u karotidnom sinusu i aorti. Kada se krvni pritisak smanji baroreceptori se manje iste¾u, ¹alju impulse mnogo sporije u vazomotorni centar:
1. Redukuje se PSY stimulacija srca
2. Poveæava se simpatièka stimulacija srca, krvnih sudova, nadbubre¾ne ¾lezde (medule)
 Poveæanje krvnog pritiska


Hormonska regulacija krvnog pritiska

•   Renin-angiotenzin sistem
–   Hipovolemija ili smanjen protok krvi kroz bubrege  sekrecija renina iz bubrega  produkcija  angiotenzina II  vazokonstrikcija (poveæanje krvnog pritiska) i stimulacija sekrecije aldoste¬ro¬na  iz  kore nadbubre¾ne ¾lezde – retencija natrijuma i vode (poveæanje volumena)
•   Adrenalin i noradrenalin
–   Simpatièka stimulacija medule nadbre¾ne ¾lezde iz kardiovaskularnog centra poveæava sekreciju ovih hormona  aktivacija beta receptora u srcu (vi¹e beta-1) i perifernih alfa receptora  pove¬æa¬nje frekfence i kontraktilnosti srca i vazokonstrikcija
•   Antidiuretièki hormon
–   Dehidracija i/ili hipovolemija stimuli¹e sekreciju ADH  vazokonstrikcija i Reapsorpcija vode na nivou bubrega
•   Atrijalni natriuretièki peptid
–   Poveæan venski priliv stimuli¹e æelije desne pretkomore na sekreciju ANP koji uzrokuje vazodilataciju i poveæanu bubre¾nu ekskreciju natrijuma i vode-smanjenje krvnog pritiska



Termin “©OK” prvi put pominje LeDran 1743. godine, govoreæi o telesnoj reakciji na nagle udarce iz oru¾ja. John Collins Warren (1800.) je dao prvu klinièku definiciju ¹oka: “A momentary pause in the act of death” Warren JC. Surgical pathology and therapeutics. Philadelphia: 1895. Samuel Gross -1872. godine  “A rude unhinging of the machinery of life” Gross SG. System of surgery: Pathological diagnostic, therapeutique, and operative. Philadelphia: Lea & Febiger; 1872




©OK


©OK je stanje u kome kardiovaskularni sistem nije u stanju da adekvatno omoguæi perfuziju tkiva. ©OK – progresivna insuficijencija mikrocirkulacije.

UZROCI:
-   Slabost srca kao pumpe, poremeæaj u krvnim sudovima (cirkulatorni sistem) ili smanjenje volumena mo¾e poremetiti tkivnu perfuziju.
- Neadekvatna pefuzija tkiva dovodi do:
–   Generalizovane hipoksije æelija
–   O¹teæenje æelijskog metabolizma
–   O¹teæenje tkiva, organa
–   SMRT!!!!




Stadijumi ¹oka

   Inicijalni stadijum – manja perfuzija tkiva, smanjenje MV, poveæanje anaerobnog metabolizma, produkcija laktata

   Kompenzatorni stadjum – Reverzibilan, hipovolemija, stimuli¹e SNS koji dovodi do poveæanja SVR, frekfence i MV srca, poveæanje venskog priliva ¹to sve zajedno kompenzuje smanjenu tkivnu perfuziju.

   Progresivni stadijum – O¹teæenje kompenzatornih mehanizama-hipotenzija-smanjena perfuzija tkiva-ishemija-poveæana produkcija mleène kiseline-metabolièka acidoza

   Ireverzibilni ili refraktarni stadijum – Nekroza æelija i multipla organska disfunkcija - smrt!!!!!


Kompenzatorni mehanizmi

•   “Flight or fight response”
•   Aktivacija simpatièkog nervnog sistema - oslobaðanje kateholamina
•   Aktivacija Renin-Angiotenzin sistema
•   Poveæano oslobaðanje glikokortikoida i mineralokortikoida

SNS – Neurohormonalni odgovor - stimulacija baroreceptora
- Poveæanje frekfence srca
- Poveæanje kontraktilnosti srca
- Vazokonstrikcija (poveæanje SVR)
- Poveæanje venskog priliva

SNS – Hormonski odgovor: Renin-angiotenzin-aldosteron sistem
- Smanjenje perfuzije bubrega
- Oslobaðanje renina-angiotension I - angiotension II - sna¾an vazokonstriktor i
- Oslobaðanje aldosterona iz kore nadbubre¾ne ¾lezde
- Retencija natrijuma i vode

SNS – Hormonski odgovor: Antidiuretièki hormon
- Stimulacuja osmoreceptora u hipotalamusu
- Oslobaðanje ADH
- Vazopresorni efekat - poveæanje krvnog pritiska
- Poveæana reapsorpcija vode na nivou tubula bubrega

SNS – Hormonski odgovor - kora nadbubre¾ne ¾lezde
- Oslobaðanje ACTH iz adenohipofize
- Stimulacija kore nadbubre¾ne ¾lezde – oslobaðanje glikokortikoida
- Poveæanje glikemije za poveæane metabolièke zahteve




O¹teæenje kompenzatornog odgovora


- Smanjenje protoka krvi u tkivima – hipoksija æelija
- Anaerobni  metabolizam
- Otok æelija, o¹teæenje mitohondrija, nekroza æelija      
- Ako smanjena perfuzija tkiva perzistira – ireverzibilno stanje – S M R T !!!!!   



PATOFIZIOLOGIJA ©OKA


O¹teæenje tkivne perfuzije nastaje kada postoji disproporcija izmeðu snabdevanja æelija i zahteva æelija za kiseonikom. Svi tipovi ¹oka uzrokuju smanjenu perfuziju tkiva i razvoja akutnog cirkulatornog o¹teæenja ili ¹ok sindroma.

Æelije prelaze sa aerobnog na anaerobni metabolizam  Produkcija mleène kiseline  Smanjenje funkcije i otok æelije  Membrana æelije postaje propustljivija  O¹teæenje Na+/K+ pumpa  O¹teæenje mitohondrija  SMRT ÆELIJE 

Patofiziolo¹ke posledice ¹oka na sistemskom nivou
1.   Sistemska metabolièka acidoza
2.   Smanjenje kontraktilnosti miokarda
3.   Smanjenje vaskularnog tonusa
4.   Smanjenje krvnog pritiska, venskog   priliva i minutnog volumena

Medijatori ¹oka

•   Toksini (endotoksini)
•   Oligo- i polipeptidi (faktori komplementa, opioidi, TNFα, interleukini)
•   Derivati masnih kiselina (metaboliti arahidonske kiseline - PG, leukotrijeni)
•   Razno (kalcijum, MDF)

Generalizovani ¹ok

VITALNI ZNACI
-   Hypotenzija  < 90 mmHg
-   Srednji arterijski pritisak < 60 mmHg
-   Tahikardija: slab i jedva opipljiv -filiforman puls
-   Tahipneja - Respiratorna alkaloza
Mentalni status 
Smanjeno stvaranje urina - prerenalna akutna bubre¾na insuficijencija

Organske promene u ¹oku

Mozak: Hipoksièna encefalopatija
Srce: Smanjena kontraktilnost miokarda - smanjenje minutnog volumena
Pluæa: ARDS - ”¹okna pluæa”
Bubreg: Ishemija-akutna tubularna nekroza-   prerenalna insuficijencija bubrega
Gastrointestinalni trakt: hemoragija i nekroza u GI mukozi; duodenalni ulkus, acutni pankreatitis
Jetra: smanjenje metabolièkih i detoksikacionih funkcija


Dijagnoza ¹oka: Srednji arterijski pritisak < 60 mmHg; Klinièka hipoperfuzija vitalnih organa
GLAVNI TIPOVI ©OKA


•   HIPOVOLEMIJSKI ©OK
•   KARDIOGENI ©OK
•   OPSTRUKTIVNI ©OK
•   DISTRIBUTIVNI ©OK
  - neurogeni
  - anafilaktièki
  - septièki



HIPOVOLEMIJSKI ©OK

Smanjenje cirkulatornog volumena “Empty tank ”- smanjenje perfuzije tkiva.
ETIOLOGIJA: Krvarenje – spolja¹nje i unutra¹nje; Dehidratacija - povraæanje, dijareje, masivna diureza, te¹ke traume, opekotine


Stadijumi hipovolemije
•   Inicijalni:
- Smanjenje tkivne perfuzije samo na æelijskom nivou
- Razvija se kada se intravaskularni volumen smanji oko 15%

•   kompenzatorni:
-   Inicijalno poveæanje frekfence srca i SVR kao rezultat oslobaðanja kateholamina (Epi i Norepi) iz medule nadb. ¾l (SNS). Odr¾ava se MV i tkivna perfuzija – centralizacija krvotoka -autotransfuzija
-   Usled smanjenja kapilarnog hidrostatskog pritiska dolazi do prelaska intersticijske teènosti u intravaskularni prostor- autoinfuzija
-   Vazoknstrikcija vena (venokonstrikcija) splanhniène regije – poveæanje venskog priliva u srce – poveæanje udarnog i minutnog volumena srca.
-   Aktivacija sistema RAA – vazokonstrikcija i poveæana reapsorpcija Na i vode na nivou bubrega (bubre¾na retencija soli i vode).
-   Hipovolemija stimuli¹e oslobaðanje ADH - poveæana reapsorpcija vode na nivou bubrega

•   Progresivni:
-   smanjenje 30-40%  ukupnog volumena krvi
-   Rizik od disfunkcije glavnih organa – multipla organska disfunkcija
-   Pad krvnog pritiska
-   Simptomi mogu biti specifièni od strane o¹teæenog ograna: mozak, srce, bubreg, jetra, pluæa...

•   Refraktorni:
-   Smanjenje >40% ukupnog volumena krvi (2000 ml)
-   Kompenzatorni mehanizmi nisu funkcionalni
-   Stadijum je ireverzibilan
-   Progresivno smanjenje tkivne perfuzije - agregacija eritrocita - tromboza u kapilarima - pogor¹anje mikrocirkulacije. MV i tkivna perfuzija se smanjuju - smrt je neizbe¾na.

- Vazokonstrikcija arteriola i venula se poveæava - progresivno o¹teæenje mikrocirkulacije - tkivna hipoksija - anaerobni metabolizam - metabolièka acidoza - dilatacija arteriola, ali ne i venula - krv lako ulazi u mikrocirkulaciju, ali te¹ko iz nje izlazi - sekvestracija krvi - porast krvnog pritiska u kapilarima - transudacija u interstic. prostor -smanjenje  volumena.- Hipoksija-anaerobni metabolizam - generalizovana metabolièka acidoza, hipenergoza - ne funkcioni¹e Na/K pumpa - nagomilavanje Na i vode u æeliju - edem æelije, ulazi Ca u æeiju - akt. Ca enzima - ireverz. o¹teæenje æelije - NEKROZA ÆELIJA I MULTIPLA ORGANSKA DISFUNKCIJA


Patofiziologija hipovolemijskog ¹oka

Smanjenje intravaskularnog volumena  ↓ venskog priliva (preload)  ↓ punjenja komora  
↓ udarnog volumena   ↓ minutnog volumena  Neadekvatna tkivna perfuzija



















Smanjenje volumena telesnih teènosti:
•   15% [750ml] - kompenzatorni mehanizmi odr¾avaju MV
•   15-30% [750-1500ml] – hipo¬kse¬mija,  smanjenje krvnog pritiska
•   30-40% [1500-2000ml] – poremeæaj kompenzatornih mehanizama – stanje te¹kog ¹oka i izra¾ene metabolièke acidoze
•   40-50% - Refraktarni stadijum – SMRT!!!!



Simptomi hipovolemijskog ¹oka

•   Tahikardija i tahipneja
•   Slab i filiforman puls
•   Hipotenzija
•   Hladna ko¾a
•   Promenjen mentalni status
•   Smanjeno stvaranje urina
Terapija hipovolemijskog ¹oka:
nadoknada volumena intravaskularne teènosti

•   Infuzija teènosti:
    - Rastvor kristaloida, koloida (albumin),   plazma ekspandera (dekstran)
•   Transfuzija krvi



KARDIOGENI ©OK


O¹teæena je sposobnost srca kao pumpe. Najznaèajniji uzrok je infarkt miokarda leve komore (prednji). ©ok se razvija kada se > 40% mase miokarda komora o¹teti. Mortalitet je 80 % ili >

Uzroci kardiogenog ¹oka


- Infarkt miokarda (>40% o¹teæenja miokarda)
- Mehanièke komplikacije infarkta miokarda:
•   Ruptura papilarnog mi¹iæa!!!!
•   Ventrikularna aneurizma
•   Ventrikularna septalna ruptura
- Disfunkcija zalistaka (insuficijencija, stenoza)

- Opasne aritmije
- Pluæna embolija
- Kardiomiopatije
- Tamponada
- Tenzioni pneumotoraks






Patofiziologija kardiogenog ¹oka

O¹teæena sposobnost sistole leve komore  smanjenje udarnog volumena, smanjenje minutnog volumena, smanjenje krvnog pritiska, smanjenje tkivne perfuzije !!!!

O¹teæena sposobnost sistole leve komore  nedekvatno pra¾njenje leve komore u toku sistole 
↑ pritiska punjenja u levoj komori, ↑ pritiska u levoj pretkomori, ↑ pluænog kapilarnog pritiska, ↑ pulmonanog intersticijskog i intraalveolarnog edema !!!!


Simptomi kardiogenog ¹oka

- Ko¾a: progresvna periferna vazokonstrikcija – hladna i bleda ko¾a
- Krvni pritisak:  smanjenje krvnog pritiska
- Puls: slabo punjen, filiforman
- Smanjena renalna perfuzija - smanjeno stvaranje urina
- Pluæni i periferni edemi
- Tahipnea

Terapija kardiogenog ¹oka

•   Poveæano snabdevanje srca kiseonikom
–   Mehanièka ventilacija
–   Reperfuzija koronarnih arterija
•   Poveæanje minutnog volumena
–   Odr¾avanje normalnog ritma – antiaritmici, kardioverzija
–   dopamine, epinefrin, norepinefrin)
–   Pobolj¹anje kontraktilnosti miokarda
•   Dobutamin, amrinon)
•   Smanjenje radnog optereæenja leve komore
–   Diuretici ili vazodilatatori

CILJ terapije je odr¾avanje adekvatnog pritiska punjenja leve komora (LVEDP 14 to 18 mmHg), sma¬njenje SVR, poveæanje kontraktilnosti miokarda, odr¾avati optimalni odnos minutni volu¬men/ven¬ski priliv.


OPSTRUKTIVNI ©OK

•   UZROCI   
–   Masivna embolija pluæa
–   Tenzioni pneumotoraks
–   Tamponada srca
–   Disekantna aneurizma torakalne aorte

DISTRIBUTIVNI ©OK

Neadekvatna je perfuzija tkiva zbog  poremeæenog protoka krvi. Poremeæena je distribucija intravasku¬lar¬nog volumena zbog o¹teæenja krvnih sudova. Srèana pumpa i volumen krvi su normalni, ali krv smanjeno dospeva do tkiva. Postoje tri tipa ovog ¹oka: neurogeni, anafilaktièki i septièki.


NEUROGENI ©OK

Neurogeni ¹ok je tip distributivnog ¹oka koji nastaje kao rezultat smanjenja ili supresije simpatièkog tonusa. Nastaje masivna vazodilatacija, smanjenje venskog priliva, smanjenje minutnog volumena. Neurogeni ¹ok najreði tip ¹oka! Naziva se i vazogeni ¹ok. Redukcija vazomotornog tonusa, koji se de¹ava na nivou vazomotornog centra u produ¾enoj mo¾dini dovodi do smanjenja vazokonstrikcije, nastaje generalizovana sistemska vazodilatacija. Masivna vazodilatacija je rezultat poremeæene ravnote¾e izmeðu stimulacije vaskularne glatke muskulature PSNS i SNS. Primarni indikatori su: vrlo nizak SVR, volumen krvi je nepromenjen, veæ je poveæan kapacitet vaskularnog korita, izra¾ena je aktivnost PSNS – bradikardija.

UZROCI: spinalna anestezija, povreda kièmene mo¾dine, o¹teæena funkcija vazomotornog centra u odgovoru na hipoglikemiju ili lekove (sedativi, barbiturati, narkotici).

Patofiziologija neurogenog ¹oka

O¹teæenje simpatièkog nervnog sistema  smanjenje simpatiènog tonusa  venska i arterijska vazodilatacija  smanjenje venskog priliva  smanjenje udarnog volumena  smanjenje minutnog volumena  smanjeno snabdevanja æelija kiseonikom  o¹teæenje tkivne perfuzije  o¹teæenje æelijskog metabolizma

Simptomi neurogenog ¹oka

•   Ko¾a: izra¾ena vazodilatacija- crveni i topli ekstremiteti,
•   Frekfenca srca: bradikardija- stimulacija PSNS
•   Krvni pritisak: Smanjenje krvnog pritiska –insuficijencija cerebralnog metabolizma
•   Telesna temperatura: hipotermija

Terapija neurpgenog ¹oka

- Poveæanje vaskularnog tonusa i MV - fiziol r-or kada je krvni p <90mmHg -   korekcija  hipovolemije
- Poveæanje vaskularnog tonusa - Vazopresorni lekovi - Alfa agonisti – poveæanje tonusa krvnih sudo¬va ako je perfuzija neadekvatna (Dopamin, Adrenalin)
-   Odr¾avanje frekfence srca (Atropin – terapija bradikardije)
- Terapija hipotermije – zagrevanje
- Odr¾avanje adekvatne oksigenacije

ANAFILAKTIÈKI ©OK

Anafilaktièki ¹ok je tip distributivnog ¹oka koji nastaje kao rezultat alergijske reakcije na alergen. To je HIPERSENZTIVNA REAKCIJA KOJA UGRO®AVA ®IVOT!!!!!!!!!!!! Uzroci anafilaktièkog ¹oka su supstance koje deluju kao antigeni: lekovi (penicilin), kontrastna sredstva, transfuzija krvi, ubodi insekata (pèele, ose), hrana.

Patofiziologija anafilaktièkog ¹oka

Prvi kontakt antigena sa organizmom – senzibilizacija – sinteza IgE antitela – vezivanje za mastocite i bazofilne leukocite. Ponovni kontakt organizma sa istim antigenom – anafilaktièka reakcija. Rezultat izra¾ene antigen-antitelo reakcije. Reakcija uzrokuje oslobaðanje histamina, serotonina, bra¬di¬ki¬ni¬na i drugih medijatora  vazodi¬la¬ta¬cija i poveæana kapilarna propustlji¬vost  drastièan i nagli pad krvnog pritiska. Medijatori (primarni i sekun¬dar¬ni) dovode do bronho¬kon¬strik¬cije, poveæane bronhijalne sekrecije i peri¬bron¬hi¬jalnog edema - asfiksija




Simptomi anafilaktièkog ¹oka

Burna simptomatologija koja brzo progredira i mo¾e dovesti do s m r t i za nekoliko minuta.

- Cirkulatorni kolaps
Vazodilatacija - kapilarna prepunjenost  – smanjenje MV-nagla i drastièna hipotenzija
Frekfenca srca: ekstremna tahikardija
- Respiratorni poremeæaji
Bronhokonstrikcija, bronhosekrecija i peribronhijalni edem – ote¾ano disanje - ASFIKSIJA
- Ko¾ne manifestacije: urtikarija, eritem, pruritus, angioedem


Anti¹ok terapija

Adrenalin – vazokonstrikcija i bronhodilatacija; Antihistaminici- zaustavljanje inflamatornog odgovora; Kortikosteroidi, bronhodilatatori – bronhodilatacija; Kiseonik.
SEPTIÈKI ©OK

Kompleks hormonskih i hemijskih supstanci koje se produkuju u organizmu kao odgovor na dejstvo endotoksina. Mikrorganizmi poveæavaju vazoaktvne supstance (histamin i kinine) koji dovode do vazodilatacije. Patogeni mikrobi poveæavaju protok krvi, a smanjuju sistemsku vaskularnu rezistenciju (poveæanje MV, smanjenje SVR). Vazodilatacija uzrokuje niski SVR, niski dijastolni pritisak, prepunjenost kapilara, venodilataciju sa smanjenjem venskog priliva i kompenzatornu tahikardiju. Glavni problem je o¹teæenje æelijskog metabolizma kiseonika koji dovodi do anaerobnog metabolizma i disfunkcije æelija. Najèe¹æi uzroènici septièkog ¹oka: Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides, Proteus

•   SEPSA SA:
    - Hipotenzijom (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg ili > 40 mmHg smanjen od normalne vrednosti)
    - O¹teæenom tkivnom perfuzijom usled invazije mikroorganizama i poremeæajem odbrambenih mehanizama.


Patofiziologija septièkog ¹oka

IMUNI / INFLAMATORNI ODGOVOR
Mikroorganizmi u organizmu  oslobaðanje medijatora  aktivacija komplementa, kalikreina / kinina/ koagulacija i fibrinolèkog faktora trombocita, neutrofila i makrofaga  o¹teæenje endotelnih æelija  disfunkcija organa

Patofiziologija te¹ke sepse

Te¹ka sepsa se karakteri¹e interakcijom tri  odgovora:
–   Aktivacija inflamacije
–   Aktivacija koagulacije
–   O¹teæenje fibrinolize
Ovi odgovori praæeni su oslobaðanjem proinflamatornih medijatora (citokina), prokoagulantnih faktora (enzima trombina) i inhibitorima fibrinolize (inhibitor-1 aktivatora plazminogena).


Faktori rizika za razvoj sepse

•   Ekstremne godine: <1 i >65 godina
•   hirur¹ke / invazivne procedure
•   Malnutricija
•   Hroniène bolesti - DM, hepatitis
•   Imunodeficijentni poremeæaji
•   Oslabljen imuni status
–   AIDS, imunosupresina terapija, malignitet

Klinièka slika septièkog ¹oka

•   Dve faze:
-“topli” ¹ok (rana faza) - hiperdinamski odgovor- VAZODILATACIJA
-“hladni” ¹ok (kasna faza) - hipodinamski odgovor-DEKOMPENZACIJA

Rani stadijum (Hiperdinamski ili “topli” ¹ok)
Glavni problem je o¹teæenje æelijskog metabolizma kiseonika koji dovodi do anaerobnog metabolizma i disfunkcije æelija. Vazodilatacija uzrokuje niski SVR, niski dijastolni pritisak, prepunjenost kapilara, venodilataciju sa smanjenjem venskog priliva i kompenzatornu tahikardiju. Anaerobni  metabolizam dovodi do metabolièke acidoze sa kompenzatornom respiratornom alkalozom i tahipnejom.

Kasni stadijum (Hipodinamski ili “hladni” ¹ok)
- Disfunkcija srca - kardiogeni ¹ok - hipotenzija
   miokardni inhibitorni faktor
- Vazokonstrikcija i te¹ko o¹teæenje tkivne perfuzije
- Izrazito o¹teæenje snabdevanja i iskori¹æavanja kiseonika sa upadljivom metabolièkom acidozom
- Mortalitet od septièkog ¹oka je 60- 80%


Terapija septièkog ¹oka


- Otklanjanje uzroènika
- Rano otkrivanje i eradikacija infekcije
- Antibiotici
- Pobolj¹anje MV
- Fiziolo¹ki rastvor
- Inotropni lekovi (dobutamin)
- Vazoaktivni lekovi za poveæanje SVR (dopamin, norepinefrin)
    - Oksigenoterapija



Nova terapija sepse

Protein C je vitamin K zavisna antikoagulacijska proteaza i ukljuèena je u regulaciji stvaranja trombina i prevencije mikrovaskularnih tromboza. Aktiviran protein C ima antitrombotiène, antiinflamatorne i profibrinolitièke osobine tako da potencijalno mo¾e korigovati poremeæaje u sepsi.



“Izuzev nekoliko sluèajeva, uzrok smrti pacijenata je pre odgovor organizma na infekciju, nego sama infekcija”, Sir William Osler, 1904.